PD-L1陰性のがんにPD-1抗体がなぜ効くのか?

がん細胞が作り出すPD-L1とリンパ球の表面に存在しているPD-1とが相互作用するとリンパ球の働きを抑える。このPD-1PD-L1が手を結ぶのを、PD-1/PD-L1、いずれかの抗体で妨害するとリンパ球が活性化され、結果的にがん細胞を叩く。これが、免疫チェックポイント阻害剤と分類されるPD-1/PD-L1抗体が効果を発揮する理由だ。 

これらの抗体医薬品が有効な患者さんでは、一般的に遺伝子異常数が多く、これによってがん細胞の表面にあるがん特異的抗原(ネオ抗原=ネオアンチゲン)数が多くっていることが知られている。それらのネオアンチゲンに反応して、あらかじめ、がん組織内の細胞傷害性リンパ球が多くなっていると、PD-1PD-L1の結びつきを断ち切る抗体が効果を発揮しやすくなるようだ。このような流れから、PD-L1ががん細胞でたくさん作られていると抗体薬の効果が高くなるはずだとの仮説が立てられ、それを支持するデータが報告された。

しかし、この最初の論文の結果を否定するデータもたくさんある。また、PD-L1が陰性の場合でも、一定の有効率が認められ、これが大きな謎として語られてきた。同じ腫瘍内のがん細胞や異なる部位の腫瘍でのがん細胞の性質が異なる(多様性が高い)ので、ごく一部を調べただけでは全体を反映していないからだと考えられてきた。

MDアンダーソンセンターの教授であって、最近、中国医薬大学の学長に就任した洪明奇博士が、台湾の会議で、興味深いデータを発表した。もうすぐ、Cancer Cell誌に公表されるとのことだが、「現在使われている抗PD-L1抗体が、糖鎖修飾を受けたPD-L1を認識することができないため、偽陰性と判定される」とのことだった。さらに、糖鎖がついたPD-L1の方がPD-1と結合しやすいらしい。

糖鎖を取り除く処理をした後で、抗PD-L1抗体で調べなおすと、陰性と判定されていた症例でもプラスになった例がかなりあると紹介していた。詳しいことはわからないので、論文が公表されてからゆっくりと読んでみる必要があるが、興味深いデータである。がん細胞でPD-L1を強制的にたくさん作らせて、分子量を調べれば、この程度のことは簡単に推測できていたはずだが、意外にも誰も考えつかなかったのかもしれない。

タンパク質はアミノ酸がつながったものだが、作られた後に、いろいろな修飾を受けて働きを変える。もっともがん化と密接に関係すると知られているのがリン酸化(リン酸基がセリン・スレオニン・チロシンなどのアミノ酸に結合する)だ。われわれは、糖鎖がついたり、メチル基が結合することによって、重要なタンパク質の働きが変わることを示してきた。このような修飾を受けたペプチドが、がん特異的抗原として治療に応用できる可能性もあるのだろう。

 

がん研究は奥が深い。

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複数病院で同一検査を受ける非効率医療の回避策

今、台北松山空港にいる。台中の亜洲大学(アジア大学)で開催された、「人工知能とプレシジョン医療フォーラム」で基調講演を行ってきた。このアジア大学は、台中市内にある中国医薬大学と姉妹大学に当たり、急速に認知度が上がっている大学である。この大学には、安藤忠雄氏が設計した美術館がある。アジア大学が力を入れている分野の一つが人工知能であり、昨年、別の会でお会いした学長から、講演を依頼されてやってきた。 

医療分野では国家レベルでのグランドデザインが必要であることは、この場で幾度も力説してきた。その観点で日台を比較して、常に遅れを感じているのが薬剤副作用の問題である。台湾では重篤な薬剤の副作用情報+患者血液の収集が、国レベルで行われている。ステーブンス・ジョンソン症候群の原因をHLAと特定した研究成果は、この試料を利用した台湾のY.T.チェンのグループによって行われたものである。今では、特定の薬剤によって起こる重篤な薬疹を回避するためのHLA診断が、国の保険でカバーされている。厚生行政に携わる人の見識の高さを垣間見ることができる。情報は集めるだけでは役に立たない。それを活用してこそ、役に立つものだ。

そして、今回の旅で台湾から学んだことの一つは、画像や血液検査の結果を国のデータベースにデポジットする制度が運用されていることだ。これらの画像や血液検査結果は保険証番号と紐づけされているため、患者さんが他の病院を受診した場合でも、他院の医師がこの検査情報にアクセスできるようになっている。これは色々な観点できわめて重要だと思う。

ご主人の転勤に伴って地方から東京に移ったがん患者さんが、すべての検査を改めて実施され、それだけで疲労困憊となったという話を聞いたことがある。患者さんが求めれば、診療情報を提供する義務を医師は負っているはずだが、このような状況は決して少なくない。診療情報を提供されても、自院の機器の性能が優れているからと再検査をする病院があるからだ。

また、患者が、医師の気に食わない医療機関への受診を求めた場合、診療情報提供を拒否する医師も少なくない。セカンドオピニオンを受けたいと患者が申し出た場合に急に不機嫌になる医師も後を絶たない。お世話になっている医師の機嫌を損ねたくないと遠慮して、セカンドオピニオンを受けることを取り下げる患者や家族も決して少なくない。何かがおかしくなっている。教育のエラーかシステムエラーなのか、わからないが、現行の医療システムには間違いなく欠陥がある。

患者さんが気兼ねなく、色々な意見を求めることを可能とするためにも、不必要な2重・3重検査を回避して医療費削減につなげるためにも、そして、大きなデータベースを作るためにも、このような検査情報の統一化が必要ではないかと考える。

医療の質を向上させるためには、人工知能の導入が不可欠だ。人工知能に学習させてその性能を高めるためには膨大で良質な情報のインプットが必要である。逆に質が悪いと「Gavage In, Gavage Out」(ごみを入れると、ゴミが出てくる)、あるいは、「質の悪い情報(人工知能のための食料)を食べさせると、人工知能は下痢を起こす」と言われる。この点では医療格差の少ない日本は断然有利だと思う。

質の良いデータを収集して、今後の医療に生かしていくことは国の浮沈にかかわる重大な命題だが、なすべきことが、なかなか進まないままに、時だけが流れている。

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CAR-T細胞療法に1回3349万円の薬価

CAR-T細胞療法に3349万円の保険薬価がついたとメディアが騒いでいる。この治療法はB細胞系の腫瘍に限られているし、1回の治療が標準的なことや日本では欧米に比べて患者数が少ないので医療費の総額を大きく押し上げる可能性はほとんどない。 

治癒の可能性も高いので、命を救う意味では、数か月から数年の延命を目指したこれまでの抗がん剤治療よりもはるかに費用対効果は高いと思う。免疫チェックポイント抗体の時にも、1年間治療を続けると数千万円の治療費が必要になると大騒ぎになって、姥捨て山のように「高齢者には使用するな」と言っていた医師の言葉が一部で真面目に検討されたはずだ。理想論で語れない現実があるが、医療従事者の最大の重要事項は命を救うことだ。医師がこの一言を言ってはいけないと思う。いずれにせよ、現在は、免疫チェックポイント抗体の価格も当初の価格の5分の1程度まで下がったので、世間は忘れたようになっている。

しかし、免疫チェックポイント抗体は、対象となるがんが拡大され、この治療法を受けている患者数は大きく膨れ上がっている。有効率が10-30%と限定的であることが明らかになっているにも関わらずだ。この薬剤の使い分け研究に数十億円かけても、国の医療費は長期的に数兆円単位での節減ができるのだが、そのような投資をすることはない。これこそ、AMEDの役割だと思うのだが・・・・・

承認されたCAR-T細胞療法の有効率は85%とも、90%とも報告されている。この観点では無駄の少ない治療法と言っていい。それに比して、がんの遺伝子パネルは、現在の価格67万円で保険点数がつけば、10人に一人の割合で分子標的治療薬が見つかっても(もっと数字は低そうだが)、一人の分子標的治療薬を見つけるために700万円弱が必要となる。継ぎ接ぎのような対策ではなく、医療費を効率的に使うためには、国レベルでの、効きそうな患者さんを選んで治療薬を選ぶプレシジョン医療の確立が絶対的に必要である。

新しい薬剤が承認され、その高額さに一時的に議論が起こるが、これでは、日本が抱えている根源的な問題は永久に解決されないだろう。確かに、高額な薬剤費は大きな課題だが、治せないがんを治すために開発に賭けてきた情熱、そして、そのための経費や対象患者数を考えれば、理不尽な数字ではない。

もし、日本の企業が次々と画期的な薬剤を開発すれば、日本は世界の命を救うことに貢献できるので、日の丸の誇りを示すことができる。そして、輸出拡大につなげ、税金として還元されるという素晴らしい循環を生み出すことができたはずだ。国家のビジョンとして、なぜ、このような当然のことが考えられなかったのか、不思議でならない。

10年後、20年後を見据えた青写真を作り、それに沿って根底から医療制度を組み立てるような方向で、税金を投下しない限り、日本の医療、日本という国の未来はない。

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スマートウオッチが心電図を読み、危険な高カリウム血症を推測

10日間の連休中、持て余した時間を利用して、様々な分野の読書に励んだ。まだ、完全に読み切れていないが、その1冊が「Deep Medicine」というハードカバーの本である。著者はEric Topolという方で、循環器内科医だそうだが、Google Scholarではゲノム、ウエアラブルバイオセンサーの研究者と称している。論文総引用回数は230,000回と私の論文の引用回数の1.5倍近くある研究者だ。 

科学的な専門書ではなく、人工知能と医療をテーマにしたわかりやすいストーリーで構成されており、人工知能の進歩を医療の観点から学ぶには面白い本だ。たとえば、高カリウム血症を、ウエアラブルな装置で調べた心電図から判定する方法は興味深い、人工知能の応用時に考えるべき課題が指摘されている部分など、私には非常に役に立つ。

高カリウム血症は致死的な不整脈につながるので、注意を払うべき重要な状態である。特に、腎透析患者や腎毒性の強い抗がん剤治療中の患者さんは高カリウム血症のリスクが高いので、これらの患者さんのモニタリングに役立つと考えている。上記の本では、予測するアルゴリズム(OOOであれば、XXXとなることを判断できるコンピューターの解析ルールのようなもの)を作ってこのシステムの有用性を評価したところ、最初の検証実験では全く役に立たなかったことを紹介している。

しかし、結果を検証していったところ、この検証試験では、対象としていた外来患者では、カリウムを測定した日と心電図を計測した日にずれがあることが問題である可能性を見つけたと述べられている。そこで対象を入院患者に絞って(カリウムと腎電図の検査日が近い)再検証したところ、心電図の波形から、高カリウム血症を推測(予測ではない)できることを実証できた。人工知能を利用して深層学習をする場合、学習する教材に間違いがあると、まともな学習ができるはずがない。当然と言えば、当然のことなのだが、医療分野では診断の間違いや曖昧な定義は少なくないので、必然的にデータの精度が低くなる。たとえば、先週号のサイエンス誌では、免疫チェックポイント抗体の治療効果を予測する遺伝子不安定性検査について論じていた。遺伝子不安定のレベルが高い方が、良い効果をより期待できるようで、正常・異常の線引きがあいまいすぎる可能性がある。

入力するデータの質が良ければ、データの量を増やすほど、機械学習の恩恵を受ける確率は高まる。しかし、入力するデータの質が悪ければ、われわれが腐ったものを食べると嘔吐や下痢を引き起こすように、AIも機能不全を引き起こすのだ。AIが表情や声色から、人間の感情を読み取る研究も進んでいる。温かい心に欠けた人間医師よりも、患者さんの気持ちをもっと理解してくれるAIの登場も夢ではない気がする。私が生きている間に実現するかどうかは疑問だが。画像認識システムも、数年前には3歳児レベルに達したという話を聞いた。よちよち歩きの子供が急速に成長するように、あっという間にAIも成長するだろう。AIが碁や将棋を始めた時、人間に優る日など遥か先だと思っていたが、今や、名人に勝つレベルとなった。

今は駄目だから望みはないと諦めていては、世の中の進歩にあっという間に取り残される。米国でアポロ計画が公表された時、夢の世界の話だと思ったが、あっと言う間に実現された。ヒトゲノム解析に数十年から百年かかると思っていたが、十数年で実現された。がんを治癒するのも夢ではない時代となった。夢を実現するのは人間の力だ。夢をかなえるために、一歩一歩積み重ねが必要だが、日本はすぐに結果を求め、積み上げたものを崩壊させる。バイオバンクジャパンの情報や試料などは宝の山だと信じているが、私の手を離れた今、これを磨こうともしない。悲しきかな、日本の科学だ!

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自分に従わないと診療拒否する医師!

私が医者になったころ、がんの手術は拡大手術が流行だった。化学療法が進歩し、放射線療法もがん組織だけ狙い撃ちする技術が格段に向上し、今や、拡大手術は過去の遺物となった。乳がんなど、術後に肋骨の形が皮膚の下に浮き上がってくるような姿が普通だったが、部分切除が主流となり、乳房再建術も普通に行われている。

世の中の知見が急速に増え、新しい技術が生まれ、選択肢が広がり、患者さんの多様性が重要視される中で、日本で根付いたがんの標準療法は頑迷さを増しつつある。かつて、「拡大手術をしなければ外科医でない」時代があったが、今は、「標準療法に従わなければ、腫瘍専門医でない」時代の感がある。しかし、これはAIロボットでもできる医療だ。

私は大阪大学の第2外科神前五郎教授に、「患者さんの状態を正確に把握する」「目の前の患者さんに行っている治療行為がベストかを問う」ことを教わった。「白い巨塔」が放映されるたびに、浪速大学と財前五郎の類似性から、白い巨塔のモデルでは?と疑われるのがお気の毒な、立派な医師研究者だった。白い巨塔で例えると、里見医師に近いタイプだったように思う。私が研究者の道に進んだきっかけを提供していただいた恩師でもある。

「患者さんの状態を正確に把握する」は、正に、現在のプレシジョン医療につながる考えである。この歳になって振り返ると、この恩師の姿勢が、私を「オーダーメイド医療」に導いてくれたような気がする。しかし、残念なことに、マニュアル化医療の跋扈によって、「目の前の患者さんに行っている治療行為がベストかを問う」姿勢は失われつつある。今日の医療に反省がなければ、明日の医療の改善につながるはずもない。こんな単純な発想もできないほど、標準化医療は日本のがん医療を蝕みつつある。

私は、1990年代半ばから、人類遺伝学会の理事・理事長として、遺伝病のカウンセリング問題に携わってきた。遺伝性疾患は、遺伝性のがんを除いて、私の専門ではないが、カウンセリングの基本は、押し付けではなく、患者さんの自己決定権の尊重である。あくまでも、相手の目線で、患者さん自身が判断するのを補助する役割が求められる。

これに比して、今の標準医療と称する、患者さんに対する高圧的ともいえる医師の姿勢は、医療の本質とは程遠いものだ。今日も、私の親しい医師が、「80歳のがん患者が、医師の提案する抗がん剤治療を拒否したところ、診療拒否された」「免疫療法と言ったところ、紹介状も書かないと言われた」と嘆きのメールを送ってきた。統計学的にも確立された治療法がないがんに対しても何も考えず、この横柄な、人を人と思わないような態度は私には理解しがたい。

遺伝カウンセリングの世界ならば、資格はく奪に相当するような最低の態度だ。私が人類遺伝学会の理事長ならば、そしてこのような事実を知れば、絶対にこの医師の臨床遺伝認定医資格のはく奪を提案する。この考えが通るかどうかは自信がないが。しかし、残念ながら、国立がん研究センターを頂点とする腫瘍内科医の徒弟制度に組み込まれた人たちには、このような態度をとる医師が少なくないのが現実だ。医療現場から、人間的な温かさが失われつつある。

今日の失敗から学び、明日の医療の進歩につなげる。目の前の患者さんには血が流れている。これを忘れたら、医療の末期だ。

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令和の目標に「がん患者に希望と笑顔を!」

平成から令和と移り変わる瞬間を私は静かに迎えた。 

New England Journal of Medicine誌に「Anti-BCMA CAR T-Cell Therapy bb2121 in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma」というタイトルの論文が掲載された。新しい種類のCAR-T細胞療法の多発性骨髄腫に対する第1相試験の結果報告であった。標的となっている分子は、成熟したB細胞に選択的に作られている、B-cell maturation antigen (BCMA)という名の細胞表面タンパク質である。

少なくとも3種類の治療法を受けて、無効であったか、耐性となった33人の多発骨髄腫患者に対して、0.5億個、1.5億個、4.5億個、あるいは、8億個のBCMA-CATを発現しているT細胞を1回だけ注射したものだ。数億個のリンパ球というとかなり大きな数字に聞こえるが、Tリンパ球は血液1立方ミリメートルあたりおおよそ1000個程度なので、1ミリリットルで百万個、100ccで1億個となる。輸血で採血される量に含まれている数が、この治療で使われるリンパ球数に相当する。リンパ球は体外で増やすことができるので、この数のTリンパ球を患者さんから得るのは難しくはない。

0.5億個のCAR-T細胞の注射を受けたのは3人だけで、このうち1人だけが臨床的に効果を示した。1.5億細胞群8人では6人が効果を示した。4.5億個以上の22名では、21名で効果が認められ、全33名中、15名が完全寛解と判定された。4.5億細胞群では効果持続期間の中央値は7.7か月、8億細胞群では12.9か月と報告されていた。効果が継続している群では、注射されたCAR-T細胞が生き残っている(細胞が増えている)ことが確認されていた。

血液系のグレード3以上の副作用としては、好中球減少症(85%)、白血球減少症(58%)、貧血(45%)、血小板減少症(45%)がかなりの高頻度で認められた。急激ながん細胞死によって引き起こされる反応だと思われるが、標的となっているBCMAがわずかながら多くの種類の血液系の細胞で作られている影響で多くの血液細胞減少症が出現したのかもしれない。

オバマ政権が打ち出した「ムーンショット計画」は「がんで死なさない米国」を掲げ、「がんの治癒」をゴールとしたものだ。がんは、その気になれば、そして、しっかりとした戦略も持てば克服できるはずだ。日本でもムーンショット計画が立案されている。38万人もの日本人ががんで亡くなっており、私の身の回りで亡くなっていく方の死因の多くもがんだ。この状況を考えれば、がん克服は国として最も重要な課題のはずだ。時代は令和となった。この新時代の目標として「がんで死なさない日本」があってもいいと強く願うばかりだ。

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医学・医療分野にも波及した米中摩擦

Science誌に「Exclusive: Major U.S. cancer center ousts ‘Asian’ researchers after NIH flags their foreign ties」(NIHが外国との関係に関して注意勧告したあと、米国の有名がんセンターがアジア人研究者を追い出した)という表題の記事が掲載されていた。具体的には、テキサスにあるMDアンダーソンがんセンターが、3人のシニアなアジア人(中国人?)研究者を追い出したという話だ。

NIHから「研究者が審査過程における秘密保持違反を犯したことと、それが外国と繋がっている」との連絡を受けて調査を行ったあとの判断だ。NIHから照会があったのは5名であり、そのうち3名が今回追放されたとのことだ。あと一人に対しても最終的なプロセスに入り、残りの一人の処分は決まっていないそうだ。

このような動きは、米国政府が海外からの脅威に対応するために、NIHによって始められた「a sweeping effort」に基づいている。トランプ政権の意向が働いているものと推測される。サイエンス誌によると、少なくとも55機関で外国へのつながりが調査されているとのことだ。MDアンダーソンがんセンターはこの5人を「アジア人」とのみ公表しているが、Science誌は追放された3人が民族的に中国系(中国人とは断定されていない)と確認したと述べていた。

MDアンダーソンがんセンターは数年に渡ってFBIと共同で調査をしていたようだ。最大の標的が中国であるのは言うまでもない。知的財産の保護に関して、米中の議論が続いているようだが、研究者が米国の税金を使って行った研究(NIHの支援による研究)に対して、米国内で知的財産保護の動きが強くなっていることの現れだ。

これに対して、中国系の団体は、人種的偏見に基づく動きだと抗議しているようだが、米国が本気で中国の台頭に対して危機意識を抱いていることが反映されていると考えられる。今後、この動きがさらに強まるのか、注目だ。もちろん、日本人研究者も例外ではないと思うが、悲しいことに、米国内においては、日本人研究者の存在感は中国人研究者に比べればはるかに低いのが実情だ。

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