できると思うから挑戦するのではなくて、やりたいと思えば挑戦すればいい

マリナーズのイチロー選手が引退した。その記者会見で「できると思うから挑戦するのではなくて、やりたいと思えば挑戦すればいい」との発言を残した。最近の若い人たちは「できそうにないので、難しそうなので、挑戦しない」という人が多いように感じている。挑戦しなければ、できるかどうかわからないはずだが、失敗を恐れて挑戦しようとしない。失敗すると再挑戦が難しい日本の文化が影を落としている。

 

そして、がんの分野では「患者さんが生きる権利として新しい医療を試みたいと思っていても、がんじがらめで挑戦させない」現実がある。標準療法で縛り付けつつ、標準療法が尽きれば、患者さんを見捨て、さらに、生きたいという希望さえ抑え込もうとする医師が少なくない。統計学的なエビデンスだけがエビデンスと信じ、科学的なエビデンスが評価できない人たちだ。

 

そんな中、ネット記事で、「標準治療こそ、世界中の研究者の努力と多くの患者の協力によって生まれた人類の叡智の結晶である。患者の年齢や収入などの身体的・社会的な背景に留意しつつ、可能な限りこのガイドラインに沿った医療を高いレベルでがん患者に提供できる医師が名医である」という文言を見つけた。これではマニュアルに沿った医療を提供していれば、日本中が名医であふれかえり、すべての患者さんや家族は満足しているはずだ。治せないがんを治すための姿勢が欠落している、単なるマニュアルに操られた医師が名医とはおかしな世の中だ。それならば、抗がん剤拒否の患者さんに対してどのようなアプローチを考えているのか、明確に示して欲しいものだ。

 

標準療法は個々の患者さんに取って常にベストな治療法ではない。その事実を理解しない限り、現状よりもいい医療を提供できるはずがない。個々の患者さんの個性をできる限り正確に把握する技術を駆使して、臨床情報とゲノム情報などを合わせたビッグデータベースを作り上げ、個性に合わせた医療の提供にまい進すべきなのだ。

 

人類の叡智はまだまだ高いところを目指しているし、標準療法のあとを考えない今の医療供給体制で満足している医師が「名医」という基準はあまりにも低すぎるのではないのか。「標準療法至上主義」は20世紀の遺物のような発想だ。技術が進めば、標準はどんどん高くなってくる。「欧米の標準」を永遠に受け入れることを是とするならば別だが、日本で日本人のための標準を作り上げ、それが世界中の患者さんに取って、その時点でのベストであるような状況を生じさせることが必要だ。

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膵臓がん治療に光明か!?

Nature Medicine誌に「Protective autophagy elicited by RAF-MEK-ERK inhibition suggests a treatment strategy for RAS-driven cancers」というタイトルの論文が報告されている。RASというのは代表的ながん遺伝子であり、人のがんでこの遺伝子の異常が見つかったのは1980年代の初めである。私はこの報告をきっかけにがんに関わる遺伝子に興味を持った。 

活性化されたRASを標的とする治療薬の開発は、数十年に渡ってチャレンジが続けられているが、これまでは成功した例がなかった。この論文の標題にあるRAF-MEK-ERKという3種類のタンパクは、RAS遺伝子の細胞増殖につながる活性化が起こった時に、その影響で活性化が順に起こっていく過程にある分子である。RASの活性化をAとすると、B-C-Dと繋がる部分に位置する。

このRAF-MEK-ERK経路を抑えると、オートファジーが活性化され、がん細胞が強くなると考えられている。オートファジーというのは、大隅良典先生のノーベル賞受賞につながった自然現象で、日本語では「自食」作用と呼ばれる、細胞内のタンパク質を壊して再利用する仕組みである。RAS-RAF-MEK-を抑えても、この再利用の働きが強まることによって、RAS経路の抑制を乗り越えて、がんが逞しく生き残る可能性が示されたのである。私には難しすぎてよく理解できないが、この論文に間違いがなければ、そうなのだろう。

そこで、著者たちは、すでにメラノーマの治療薬として承認されているMEK阻害剤に加えて、オートファジー阻害作用のあるヒドロキシクロロキンという薬剤を併用して、RAS遺伝子異常が95%で認められる膵臓がんの治療薬として応用可能かどうかを試みたのである。ヒドロキシクロロキンは、長い間、熱帯地域の感染症であるマラリアの治療薬として利用されていた薬剤であるが、近年は関節リウマチや全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患の治療にも利用されている。副作用として眼へ及ぼす障害が知られている。

動物実験においては、それぞれ単独の薬剤ではあまり効果はなかったが、二つを組み合わせると驚くような相乗効果が発揮されていた。出来すぎではないかと思うようなレベルの効果だった。本当かと半信半疑で読み進めると、最後に人の膵臓がんに対するデータが1例だけだが示されていた。結果は驚嘆に値する。複数の転移巣が消えたり、縮小していた。日本のエビデンス至上主義者は「わずか1例」「たかが1例」と吐き捨てるかもしれないが、この挑戦には科学的な裏づけ(エビデンス)がある。基礎研究、動物実験も立派なエビデンスだ。積み重ねられたエビデンスを読み取る力・評価する力がないことが、日本の開発研究の遅れとなって表れている。しかし、この本質的な問題点を認めようとしないから、課題が克服されないのだと思う。

患者さんを救いたいという必死な思いがあれば、色々な可能性に患者さんと一緒に挑戦していきたいという気持ちになるはずだ。この論文では、すでに承認されている2種類の薬剤を組み合わせたものだ(認められている対象が異なっているが)。この膵臓がんに対する試みをする側も偉いが、それを認める人たちも、科学的な背景を元に科学的な観点で人へ応用を認めたものである。安全性に対する不毛な議論に時間を費やしていれば、間に合わなかった可能性は高い。それぞれの患者さんの置かれた状態を考慮してこそ、倫理的な判断ができるのだと私は信じている。

冷徹に「あと3か月」「あと6ヶ月」とマニュアル医療を行うことが、正しい医療、真っ当な医療と考えていない医師たちはたくさんいるはずだ。それが形に表れてこないシステムそのものを作り替えなければ、日本のがん医療は変わらない。権威、利権、面子などを優先する社会構造を変える必要に迫られているのではないのか?患者さんに希望の光を提供したいと心から願っている医師や研究者は、しがらみから自分を解き放って、自分の信じたことに挑戦して欲しいものだ。もちろん、科学的な評価を受けることは不可欠だが。

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ゲノム医療入門―5:リキッドバイオプシー

内閣府の「AIホスピタルによる高度診断・治療システム」プロジェクトの中で、リキッドバイオプシーの実装化に取り組んでもらっている。日本は、海外で実用化された技術に周回遅れで取り組んでも、それが世界の最先端と大ぼらを吹ける人たちが国をリードしている。こんな姿勢で、世界に先んじたことができるはずがない。

数年前のがんゲノム医療懇談会の報告書は()の段階では、リキッドバイオプシーの「リ」の欠片さえなかったことは以前にも紹介した。ゲノム領域の技術の進歩を理解しないで、5年先・10年先の医療を語ることはできないが、この不思議の国アリスでは、ストライクとコールされてからバットを振っても、何ら責任を問われることはないようだ。プロ野球なら、直ちに2軍行きを命じられるようなことを平気でしているのだ。

リキッドバイオプシーが、がん医療のあり方を変えると再三紹介してきた。ようやく、認知度が高まってきたものの、技術的な課題を理解しない人たちが見よう見まねで取り組むと、混乱は必至である。血液(血漿)中のDNA量には限りがあり、7ccの血液から取り出すことのできるDNA量は3000細胞(6000ゲノム)分程度である。もちろんもっと多いこともある。しかし、このような場合、血液内の白血球は壊れて、それらのDNA成分が混じっているケースが多い。そして、異常DNAの検出感度は悪くなってしまう。特に、血清(血清は血液の血球部分が凝固=塊となったあとの液体成分で、血漿は血液が凝固しないようにして、遠心機で分離した上澄み部分である)を利用する場合では、血液が凝固する過程で一部の白血球が壊れ、混入することが知られている。

そして、無知とは恐ろしいもので、自分の技術では、1億ゲノムに1分子の異常DNAかあっても、それを検出可能だと嘯いている研究者がいる。ハッキリ言って実臨床もゲノムも理解できていないレベルだ。体中の血液を全部取ってきても、1億ゲノム分のDNAを得ることはできない。しかし、研究費の審査現場では、専門家でない、基礎的知識に欠けた評価委員が「素晴らしい!」と称賛するのが我が国の実情だ。

そして、血漿中のDNAの長さは150-160塩基対と短い。これは、少し専門的だが、おそらくヌクレオソームというDNAがヒストンなどのタンパク質に折りたたまれた状態で切断されるためと考えられている。したがって、がんの遺伝子パネル検査のシステムを利用しても解析はうまくいかないのだが、そんな理屈などお構いなしの人たちがたくさんいる。嘆かわしいことだ。

そして、次世代シークエンサー(いつまでこの次世代という言葉が使われるのかわからないが)は一定の割合で解析エラーが起こるため、解析の最初の段階で1分子ごとに分子目印をつける必要がある。もし、このステップがなければ、出てくるデータはゴミと化す。正常細胞由来のDNAに比して、がん細胞由来のDNAの割合は0.1%レベルから数%レベルである。シークエンスの間違いはこの頻度より高いため、ひとつひとつの分子を区別することは絶対的に不可欠だ。

基礎的な知識を身に着けずに、リキッドバイオプシーに取り組むのは、マニュアルを読まずに、解剖学的な知識もなく、ロボット手術に取り組むようなものである。ロボット手術は命に関わるので無謀なことはしないと信じているが、リキッドバイオプシーを診断に応用する段階になれば、命に関わる事態となる。研究をして論文を書くことだけが目標であればで、「お好きにどうぞ」で済むかもしれないが、臨床応用を考えれば細心の注意が必要である。注意すべきことはこれ以外にもたくさんある。 

ゲノム研究とゲノム医療では、技術的に求められるレベルが数段異なってくる。基礎研究は重要であるとの声は正しいが、臨床応用に向けたハードルを乗り越えていくことは人の命に関わるものだ。薄っぺらい言葉で「基礎から臨床へ」と叫ぶのではなく、本気で、真摯に臨床応用を目指すことが重要だ。

人工知能の可能性

病院に人工知能を導入する必要があると言うと、多くの人が無機質で冷たい診療現場になることを危惧する。しかし、私は医療現場に人間らしさを維持するためには、人工知能の補助が不可欠だと考えている。 

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患者さんの観点で医療現場を見た場合、ストレスと感ずることはたくさんある。例えば、診察の待ち時間だ。10時に予約を取っていても、確実に10時に診察室に案内されるとは限らない。予定していた時間よりも長い時間が必要となる患者さんがいるので遅れても仕方がないとわかっていても、何分遅れるのかわからないままに待っているのは、私のような短気な人間にはストレスだ。遅れが20分、30分となり、トイレに行きたくなるとなおさらだ。病院によってはバイブレーターで案内しているところもあるが、どの程度遅れているかわからず待たされるとイライラが募ってくる。近いうちにリアルタイムで情報が送られるようになると思う。そうなれば、トイレに行くのも喫茶に行くことも自由にできる。

と書いている時に、機内食のサービスが前の席で止まった。パソコンを片付けて待っているのに、前列の客がワインのことで質問して会話が止まらず、私の前でサービスが止まってしまったのだ。診察現場でも同じだ。患者さんや家族から質問・疑問を投げかけられれば、「お時間ですので、退室してください」とは言えない。誠実に対応するのが医療従事者の責任だ。キャビンアテンダントも同じで、質問を打ち切って、次の客に移るとは言えない。患者さんは自分の健康・命にかかわるので仕方がないと思うが、3-4分も話しかけ続ける前列席の空気を読めない乗客には少しイラッとした。まだ、私の心の修行は足りない。

そして、罰があたったのか、イライラしながら、インターネット接続をしようとして、クレジット番号を打ち込んでいる時に、クレジットカードが手を滑り落ち、座席の隙間にスルッと落ちてしまった。自力では何ともできず、キャビンアテンダントを呼んで回収を平身低頭でお願いする。しばらくして、2人がかりでようやく手元に戻った。前列の客を呪った罰としか思えない。「短気は損気だ」を実感する。

話が大きくそれたが、韓国のキャッシュレス化が日本よりはるかに進んでいるのは知っていたが、他の電子化も進んでいる。日本のレストランでは、用事がある時にボタンを押して呼び出すところはあるが、韓国ではテーブルに置いたセンサーの向きを変えるとマネージャーに「客がどんな要件で呼んでいるか」を知らせることができるようになっている。「お水を持ってきて欲しい」「デザートを持ってきて欲しい」「お会計をして欲しい」などの要件別にセンサーが客の要望を送ることができるようになっている。

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このようなセンサーシステムは、医療の分野でも必要だ。たとえば、高齢化社会の日本では、要介護人口を減らすことが、非常に重要だ。要介護になる危険因子の一つが、心房細動を起因とする脳梗塞である。脳梗塞になると医療費・介護費負担だけでなく、家族の精神的・肉体的・経済的負担が生ずる。脳梗塞は、早期発見、早期治療を行うと、後遺症を残さない形で治癒することが可能だ。一般的に血栓を溶かす、取り除く治療が2時間以内に行われれば、後遺症を残さない可能性が高くなる。医療過疎地では、早く発見されても必要とされる治療へのアクセスが難しいので、時間的な制約はもっと厳しくなる。しかし、大きな病院がたくさんある都会でも、一人住まいの状態であれば、患者本人が連絡するのは困難だ。

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 心房細動の頻度は報告によってばらつきがあるものの、70歳以上の人口では20-30人に一人と推測されている。心房細動が起きると、心臓内に血栓が生じやすくなり、それが脳に飛んでしまうと脳梗塞を起こす。血栓ができにくいような治療が行われているが、一定の割合で脳梗塞につながってしまう。心房細動の患者さんに、センサーのついたウエアラブルな装置(スマートウオッチなど)をつけて呼吸・脈拍数などのバイタルサインをモニターすることは可能だ。センサーが危険な兆候を察知して、救急搬送システムに自動的に連絡し、救急車を送り、患者さんを病院に搬送することができれば、タイムリーな処置が可能となる。

理屈の上では簡単だが、色々な縄張り、縦割りがあり、実現には大きな障壁が多数存在する。しかし、これを乗り越えなければ日本の未来はない。 

もうすぐ、あの日から8年

あと4日で大震災から8年になる。数日前のニュースで、被災地で独居老人の孤独死が続いているとの報道があった。こんな状況は予測されたことだ。家族を失い、家を失ったご老人には大きなストレスがあったはずだ。震災後、津波被害者の健康管理に重点を置くことを申し出たが、当時の政権に当事者能力が欠落していたのか、私に能力がなかったのか、何もすることができなかった。

共同研究を通して、タイ・インドネシアでの津波被災者の約20%がPTSD(心的外傷後ストレス障害)を起こしていたと聞いていた。症状の軽重はあったとしても、この数字は無視できない数字だ。震災後、南相馬市を訪問して体育館を訪ね、多くの方々が段ボールで仕切られた狭い空間で生活している姿を見た。船が田んぼの中に残されていた模様も衝撃的であったが、体育館の姿には言葉を失った。帰京後、心のケア、健康モニタリングなど、この方々に何か貢献したいと思い、30万人の津波被災者の健康調査を始めるために行動したが、力及ばず、何もできなかった。政治家や役所に話をしたが、自分の無力さが悔しかったし、悲しかった。

この時期になって、被災地の様子が報道されるたびに、胸が締めつけられる。そして、国会でのワイドショーレベルの低い質問を見て、胸糞が悪くなる。偉そうに質問しているあなたたちは、あの時、どんなことをしたのかと大声で叫びたくなるのだ。あのような大惨事のさなかでも、悲しいかな、「自分の次の選挙のため」が行動原理の政治家が多かった。

そして、震災復興として膨大な予算が使われたが、本当に意味があるのかどうか、疑問符が並ぶ。某大学に多くのシークエンサーを購入することと、被災地の健康調査、どちらが重要だったのか、今でも大きな疑問だ。復興に名を借りた予算の流用ではないのか、胸に手をあてて考えて欲しいものだ。

家族を失い、家を失い、故郷を離れて、健康を害し、孤独でこの世を去っていったご老人の悲しさ・寂しさを思い浮かべると、居たたまれない思いで胸がいっぱいになる。そして、あの時にもっと踏ん張って、利権まみれの政治家や役人を少しでも説き伏せていれば、こんな孤独死を少しでも防げていたのではなかったのか、自責の念がこみ上げてくる。おそらく、これは私のPTSDかもしれない。

ゲノム医療入門―4

米朝関係は、メディアの予想がほぼ総外れになる結果となった。予測不能のトランプ大統領の面目躍如とも言えるが、これでまた先の見えない国際情勢となった。「トランプはやはりトランプだ」という評価で傷は浅いように思うが(ロシア疑惑は別だが)、北朝鮮の金委員長にとっては、陸路で何十時間もかけて何をするためにベトナムまで行ったのか、との批判に晒されるのは必至で、意外に国内政治における傷は大きいものとなったのかもしれない。北朝鮮から目を離せない状況だ。ここまで計算していたのなら、トランプ大統領のディール政治は相当大したものだ。もちろん、そこまで計算できるとは思わないが!

 

そしてゲノムに戻るが、ゲノムを医療現場に応用するための最大の壁は、知識ギャップではないかと考えている。ゲノムや遺伝子と病気の関係についての教育をほとんど受けていない日本人には、ゲノムや遺伝子は「怖いもの」と捉える人から、「何となく面白いかも」と捉える人まで多種多様だ。 

たとえば、遺伝子多型を調べる遺伝子解析によって、自分の祖先(祖先はどの地域の出身化などの情報)を推測することが、まるでゲーム感覚のように行われている。米国ではクリスマスプレゼントとして、遺伝子検査を贈るような時代だ。日本人の中にも、面白いと祖先探しゲームに挑戦した人もいるようだ。米国のように多様な人種が存在している国では、祖先がヨーロッパ・アフリカ・アジア、あるいは、南米のどの地域の出身と多様であり、祖先を知ることは興味の対象となりうる。しかし、日本人のように単一民族であればほとんど違いがない。

しかし、耳垢に代表されるように、乾燥したうすい黄色の耳垢(これは死んだ皮膚細胞)と焦げ茶色のべとっとした耳垢(分泌された液)に日本人は大別される。お酒を全く飲めない人、飲むと顔が赤くなる人、かなり飲んでも平気な人などにも大別することができる。耳垢に関しては、この違いを説明できる遺伝子多型が見つかっている。北海道や沖縄には、本州に比べて分泌型が多いこともよく知られている。かつて、理化学研究所のゲノム医科学センターで大規模な全ゲノム関連解析をしていた時にも、北海道、東北、関西、九州在住の人などで比較すると、遺伝子多型のタイプには微妙な差があることを報告した。こんな当たり前のことを今頃話題にしている、ある地方のバイオバンク研究者がいるが、これも知識が10年以上遅れている。研究者のリテラシーの低下も著しい。

そして、遺伝子多型を見つけて、疾患リスクを計算しても意味がないと言っていた大御所たちがいたが、生物学研究的な観点と、病気に取り組む研究的観点の違いである。糖尿病患者とその予備軍は、国内で数千万人に及ぶと考えられている。高齢化社会を考えると糖尿病予防と重症化予防は、国全体の医療費・介護費に大きな影響を与える。生物学者にとってはどうでもいいことかもしれないが、医療従事者や国家財政を考える者にとっては非常に重要な課題である。

糖尿病をどのように防ぐのか、遺伝的な危険因子と肥満の観点から簡単に単純化した図を示して説明したい。仮に、糖尿病の遺伝的要因がゲノム(染色体)上に5か所あるとする。両親から個別に遺伝子を受け継ぐので、リスク要因は最小でゼロ、最多で10になる。したがって、遺伝的なリスクは、AからKまで11段階(0から11)に分けることができる。一般的に肥満は糖尿病のリスクを増す因子であるが、リスク要因が0-4の人は体重が100kgを超えても糖尿病は発症しないが、リスク(赤の点)が9-10個ある人は80㎏を超えると、7-8個の人は90kgを超えると、5-6個持っている人は100㎏を超えると糖尿病を発症するといったように、遺伝的要因と生活要因は大きく関連する。

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このように、糖尿病リスクを遺伝的なリスクで層別化できると、リスク別に、食事指導や運動指導をして、健康で長生きする社会を実現化の貢献することができる。当然ながら、ネットで軽々に情報を提供するのではなく、かかりつけ医などの医療機関を通した健康指導が必要である。国としてこのような観点で、健康指導した方が医療費の増加抑制に有効だと考えるべきだ。

日本人の民意

「辺野古移設を反対する人が過半数を超えた」と現政権に反対する人たちが大喜びしている。では、普天間基地はどうするのか?この基地移転問題は、危険度の高い普天間基地を他に移すことから始まったものだ。一旦落ち着いていた状況を一変させ、このような混乱を招いた元凶は、民主党政権時に、目算もなく「基地を沖縄県以外に移設する」と言った元総理の発言である。この方は、2-3日前の北海道の地震でも、とんでもないデマを流布している。この元総理の罪は大きい。民主党政権時に混乱を引き起こした人たちが、政党名を変え、自分たちのしたことを忘れ、反省もなく、政局にする。日本人の矜持はどこに行ってしまったのだろうか? 

児童相談所を作る、保育園を作る、終の棲家を作るなどというと、評判が落ちる、周辺がうるさくなる、近くで死を見たくない、といった反対運動が起こる。3つ目の死を見たくないは、日本人の死に対する怖れ・穢れ潜在意識が生み出すものだ。生きるものすべて死を迎える。死は万人に等しく訪れるものだ。病院では、医師や看護師が日々、死と向き合っているのだ。自分はどんな死を迎えたいのか、家族にどのような死を迎えて欲しいのか、真剣に向き合えばと思う。このような記事を読むと悲しくなってしまう。 

児童相談所も、保育園の問題も、必要性をわかっていても、自分の回りでは目障りであるかのような議論になってしまう。総論賛成、各論反対はこの国では珍しくない。総論では賛成だが、最終的には自分の損得が優先される、そんな行動原理が常態化しつつある。ごみ処理場、火葬場の設置などでも、繰り返された課題である。必要だが自分の身近では嫌だ、こんな発想では、いずれ歪が大きくなり、破綻が生ずるのは間違いない。「公(おおやけ)」に対する心構えについての国民的な議論が必要だ。基地などない方が良いに決まっている。県民投票の結果も普通に考えれば当然である。では、どうするのか、旧民主党議員は、旧民主党政権が引き起こした混乱に対する落とし前をつけて欲しいものだ。

そして、国政の場では、揚げ足取りのような議論が繰り返されている。国会のワイドショー化、劣化が止まらない。桜田大臣の池江選手に対するコメントなど、メディアによる悪意が透けて見える。一方的に非難をした政治家が、反省の弁も述べないことも、政治家の劣化を示すに十分だ。野党は、反対はするが、対案を示せず、時間と税金を無駄遣いしているだけの存在に思えてならない。米朝会談も目を離せない状況だ。そして、米中貿易問題が、じわじわと日本の経済に打撃を与えつつある状況下では、国会で議論すべきことは他にもたくさんあるはずだ。

医療だけではなく、これでいいのか日本は!と叫びたくなる。

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