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治療困難な病気を治療可能にするための挑戦

医療(一般)

919日米国FDAデュシャンヌ型筋ジストロフィーの治療薬EXONDYS 51を承認した。全く治療法がなかった遺伝性疾患に対する初の治療薬だ(現実的には治療薬候補に等しいが)。この病気は、X染色体にあるジストロフィンという遺伝子の異常によって起こる。ジストロフィンは筋肉細胞の表面に存在しているが、これがないと徐々に筋肉細胞が死んでいくため、筋力が低下していく。筋肉細胞は大きく伸び縮みするが、その際の細胞同士が擦れ合う際の潤滑油のような役割をしているのかもしれない。

同じ遺伝子の異常によってベッカー型の筋ジストロフィーが起こる。発症時期や病気の進行速度の違いから区別されていた。両者の差は、デュシャンヌ型ではジストロフィンがなくなっているのに対して、ベッカー型では異常なジストロフィン蛋白が検出される。そして、後者の方が、病気の発症も進行も遅い。正常な蛋白でなくても、少しは機能しているのだろう。

原因遺伝子がX染色体にあるので、基本的には男性にしか発症しない。遺伝子異常の頻度から考えると、X染色体が2本ある女性の場合には、もうひとつのX染色体には正常な遺伝子があり、正常なジストロフィンを作ることができるので、病気にはならない。また、遺伝子が大きいためか、突然変異率も高い。出生男児3000人に一人程度の発症率なので、日本では年間150-200人が発症していると考えられる。

このEXONDYS 51という薬剤は、人工的な核酸(DNAを少し変化させているので、DNARNAとは少し違う)であり、ジストロフィン遺伝子がDNAを元にしてメッセンジャーRNAを作る際に、51番目のエクソンを飛ばして、メッセンジャーRNAを創り出すように設計されている。これによって、ジストロフィン蛋白(完全に正常ではないが)を増やす作用がある。一般的な薬剤の分子量は500未満だが、核酸の塩基で換算すると30塩基がつながっているため、分子量は10,000を越える大きな分子となっている。

この薬剤は臨床的な治療効果が証明されていない。もとになったデータの一つでは、週1回の静脈注射で、40週後の筋肉内ジストロフィン蛋白量が、正常人に比べて治療前0.16%から、0.44%に増えたことが示されていた。増えたといっても、正常人の0.5%未満であるし、最も多かった患者さんでも、1.57%に過ぎない。治療前の0.16%というのは、われわれの細胞は、この程度のスプライシングエラーをしているのであろう。

そして、私が思うのは、このレベルのデータでは、日本では絶対に承認されないだろうということだ。現実問題として、患者さんの数も非常に少なく、数か月単位、あるいは、年単位で病気が進行するため、臨床的な効果(筋力の低下が抑えられるなどの評価)を検証することは極めて難しい。しかし、日本には臨床的な効果だけしか、エビデンスと思わない非科学的な考えがまかり通っている。科学的な思考のできない人たちが闊歩している。

臨床的な効果が確認されていないのに承認されるのはどうしてか?答えは簡単だ。承認によって保険適応となると(米国では保険の種類によって適応されるかどうかが決まるので、平等なアクセスとは言えないが)、多くの患者さんがアクセス可能となり、それらの情報を収集して臨床的な効果を検証できるからだ。患者数の少ない疾患や臨床評価に長期間かかるような疾患に対しては、特段の配慮をしない限り、永遠に薬は届けられない。

振り返れば、滑膜肉腫の治療用抗体の臨床研究への支援を国に求めた時、「稀な病気の治療薬の開発など意味があるのか?」というコメント共に却下された。患者数の少ないがんの治療薬開発など、大手企業が熱心にするはずがない。国や大学こそ、そのような疾患に対しての治療薬開発に努めるべきなのだ。こんなアホなコメントをしても誰も責任をとらない。それが、日本の抱えている問題なのだ。

治療できない疾患を治療可能にするためには、患者さんの協力も含め、それに沿った体制作りが必要だ。今回の治療薬承認は、多くの示唆に富んでいる。単なる薬剤の承認ではなく、その背景となる思想・理念を理解することが大切だ。

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ブーメラン効果

産経新聞に鳩山由紀夫元総理大臣のインタビューが掲載されている。その中で、民進党党首になった蓮舫さんに対して、「その問題でいろいろと、事実ではないことを、割と平然とおっしゃっていることを…、その、つじつま合わせみたいな感じでおっしゃっていたことが事実じゃなかったのが、ぞろぞろ出てきてしまったということが、やはり本人の信頼性を失わせてしまっているのではないかと思います」とコメントしていた。このコメントには、目が点になり、唖然呆然だ。アンビリーバブルで、天に唾するような発言だ。まさに、ブーメランだ。あまりの驚きに、私の脳内の語彙からは、適切な言葉が見つからない。

 

総理であった時に、「Trust me」と言った言葉が全くのいい加減な言葉で、その影響で普天間基地の辺野古への移転問題を困難にし、今日に至る騒動の原因となったことを完全にお忘れのようだ。この一言で、日本という国への信頼を損なってしまったという自覚が全くない。

 

つい最近でも、自民党の政務官か副大臣か忘れたが、その台風被害視察時の行動に対して、民進党の議員が、「台風の被害視察で革靴を履いていたので、自分で歩けず背負われていたのはけしからん。革靴をはくなどありえない」などと批判したとたん、自らの党首が熊本地震の際に革靴で被災地を視察していたことがわかり、ブーメランとなって跳ね返ってきたと報道されていた。

 

米国の大統領選挙も揚げ足取りの批判が多いが、二人の候補には比較的わかりやすい争点がある。少しは期待していた蓮舫氏が、「政権選択の選挙は、与党対野党の対立がわかりやすい」と野党協力に前のめりな発言をしていたのは残念だったし、失望した。民主党政権に欠けていて、自民党政権にあったものは、どんな国にしたいのかというビジョンだ。だから振り子が大きく揺り戻され、歴史がもとに戻り、自民党は選挙で勝ち続けているのだ。批判はあっても、安倍政権には日本に対するビジョンが見えている。それを国民は是としているのだ。

 

安倍政権を倒すために、全く考え方が違う野党が一緒になって選挙を戦う、そんないい加減な姿勢に、多くの国民が賛同するはずがない。民主党政権内でも考え方が統一されず、足の引っ張り合いをして、大混乱という言葉では語れないような、めちゃくちゃ状態になった。そして、一気に民主党に対する国民の期待が失せたのだ。選挙に勝つための小手先の小細工など、国民を馬鹿にしている。

 

選挙に勝つことを目標にするのは、大学教授になることを目的にして、教授になったあとは威張るしか能のない輩になってしまう人と同じだ。何をしたいのか、日本をどんな国にしたいのか、それを明確にしないで選挙を戦うのは、失望しか買わない。

 

野田幹事長に批判があるようだが、私は総理の時に一度お会いしたことがある。当時の民主党議員の中で、もっともじっくりと話を聞いていただき、信念のある方だと感じた。自分の言葉に責任を持ち、長期的な国益を考えて行動された方だと思う。是非、しっかりとしたぶれないビジョンを示してほしい。

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化学療法無治療の進行性非小細胞肺がんに抗PD-1抗体を投与すると?

医療(がん免疫・免疫ゲノム学)

9月1日発刊の米国臨床腫瘍学会雑誌に「Nivolumab Monotherapy for First-Line Treatment of Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer」という論文が公表された。ニボルマブ(抗PD-1抗体)は、他の治療を受けた肺がんに対して、第2選択薬以降の治療法としてすでに承認されている。今回は、第1選択薬として利用した場合の安全性・治療効果を調べたものである。第1相臨床試験として実施されたので、比較対照群(別の治療法を受けたグループ)は設定されていない。

 

52人の患者に対して、体重1kgあたり3mgのニボルマブが2週間ごとに投与された。治療は、がんが進行するか、副作用によって投与の継続が困難になるまで、2週間毎の投与が継続され、中止後の治療法も定められている。治験の主目的は安全性、副目的は腫瘍縮小効果と24週目での無増悪率であった。生存率は参考データのような形となっている。

 

治療に関係すると考えられる副作用は71%の患者で認められ、主なものとしては倦怠感(29%)、薬疹(19%)、吐き気 (14%)、下痢 (12%)、かゆみ症(12%)、 関節痛(10%)と続く。そのうち、10名が入院加療を要する薬疹を生じた。6名が治療に関連する重い副作用によって、治療を中断した。

 

腫瘍縮小は52名の患者の内、12名(23%)で認められ(扁平上皮がんでは13名中2名、腺がん39名中10名)、このうち9名は治療開始後11週の検査で、腫瘍の縮小が確認されている。腫瘍で何らかのレベルでPD-L1の発現が確認された32名の患者のうち、9名(28%)が腫瘍縮小効果を示した一方、腫瘍でPD-L1の発現が確認されなかった14名の患者でも2名(14%)で腫瘍縮小が認められた。原理的には、ニボルマブは、リンパ球のPD-1とがん細胞のPD-L1が結びつくことによって生ずる、がん細胞に対する免疫抑制のシステムを解除して免疫を活性化し、それが治療効果につながると考えられているので、PD-L1がないがんでは効果がないはずだ。

 

しかし、必ずしも関連しないことが治療効果の予測を難しくして、効果の期待できる患者を選別できないままでいる。大きながんの塊では、上、下、右、左の部分部分によってがんの性質が多少なりとも違っているので、調べた部分が全体を反映していないのだと思う。以前にも述べたが、理論的には、HLAを作らないがん細胞には効果がない。漫然と、この治療薬の投与するのは、70-80%が効果がないという現実を考えると、膨大な医療費の無駄だ。しかし、薬剤を販売する製薬企業にとっては、現状のように患者さんを選択できないほうが好都合だ。

 

比較群がないので、どこまで意味があるのかわからないが、無増悪期間中央値は3.6ヶ月(半数以上の患者は4ヵ月後には、がんが大きくなっているという意味)、24週後の無増悪率は 41%、生存期間の中央値は19.4ヶ月となっていた。1年後の生存率は73%、18ヵ月生存率は57%とやはり厳しい。更なる改善が絶対的に必要だ。

 

そして、今日米国FDAからニボルマブ投与量に関して推奨があった。

腎臓がん・メラノーマ・非小細胞肺がんに対して、一律1回240mg

ホジキンリンパ腫に対しては、3mg/kg

抗CTLA-4抗体と一緒に利用する場合には1mg/kg、抗CTLA-4抗体治療後は240mg

となっている。

 

自費診療として、白衣を着た詐欺師たちが、「患者さんたちが支払いやすくする額にするために」勝手に量を減らして投与している。日本の現状は、国の恥であり、患者さんたちにとっては救いようのない悲劇である。

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991人の尊厳死

医療(一般)

シカゴは先週の真夏のような気候から一転し、朝は20度を切る気温で、来週には15度前後まで下がる。木の葉は少し彩りを変え、急速に秋の気配を濃くしつつある。こんな気候でも、オフィスには冷房が入っている状態で、頭がくらくらしてくる。そして、短い秋の後には、また、長い冬が始まる。昨冬のような比較的穏やかな気候であってほしい。寒すぎると加齢現象が早進むような気がしてならない。

そして、今日の話題は、オレゴン州で尊厳死法案「The Oregon Death With Dignity act」にもとづく尊厳死の話である。この法案が成立したのは、1997年のことだ。医師が処方した死に至る薬剤を、患者自らが注射することによって、尊厳を保ったまま自らの命を絶つことのできる法案である。他州の患者が、オレゴン州へ移住して尊厳死を迎えたことでも話題になった。

これまで、1545件の処方がなされ、991人がこれらの処方薬によって、自ら尊厳死する道を選択した。処方から死に至る割合は、年間48-82%で推移している。死に至る処方は1997年以降2013年まで平均12%の率で増加していたが、2014年には28%増、2015年には40%となっている。2013年と2015年を比較すると約1.8倍になっているのだが、その理由はよくわかっていない。

991人の罹患していた疾患の内訳は、がんが77%と圧倒的に多く、ALSが8%、肺疾患4.5%、心疾患2.6%、HIV感染症が0.9%と続く。男女比は男性51.4%、女性48.6%とほぼ同数だ。年齢の中央値は71歳で、25歳から102歳と幅がある。97%が白人と出ていたが、オレゴン州の人口構成を知らないので、偏りがあるかどうかはわからない。

90.5%がホスピスの患者さんであり、94%が自宅で息を引き取った。あまり知りたくない数字だが、投与から昏睡にいたる時間は平均5分(1-38分)、投与から死に至る時間は平均25分(1-6240分)とあった。6240分は4日以上なので、看取っている人たちにとってさぞかし苦痛であっただろうと想像してしまう。

尊厳死を選んだ理由として挙げられていたのが、日々の活動を楽しむことができないこと(90%)、自己決定権の喪失(92%)、尊厳を守るため(79%)、体の自由が利かなくなったこと(48%)、痛みのコントロールができなくなったため(25%)、経済的な理由(3%)とあった。

がんによる痛みのコントロールは、以前よりもはるかにうまくできるようになったので、それほど大きな理由にはなっていないようだ。やはり、治る可能性のない病気に罹っていること、それによって、自分が自分らしく生きることができなくなったことが尊厳死を選ぶ最大の理由のようだ。

レポートを読んでいて、段々と気持ちが落ち込むような内容だが、人間としての誇り、尊厳とは何なのか、思わず考え込んでしまった。日本の文化的な背景では、なかなか直視しがたい問題だが、日本人の3人に一人ががんで亡くなる今、医療の現場では避けて通ることのできない重要な問題だと思う。日本の医療の課題については、大きな声をあげた人たちの意見が多数の意見のようにすり替えられることが少なくないが、みんなで冷静に考える土壌が必要だ。

2015年度医療費41.5兆円;的外れな日本での議論

医療(一般)

日本の医療費がついに40兆円を越えた。しかし、高齢化率が進んでいる状況では、40兆円を越えることは予測済みのはずだ。高齢者の割合はますます増えてくるので、2020年には50兆円を越えるかもしれない。GDPに対する割合が増えていることを憂慮する声もあるようだが、高齢化が進めば、医療費の割合がGDPに対して相対的に増えてくるのは当然の話だ。こんなことは、とっくの昔にわかっていたことなのだが、医療費の増加が税金の浪費のような話にすりかえられているような気がする。医療の現状を十分に把握せず、医療費を無理に削減する方向に進み、医療の質が低下するのは真っ平ごめんだ。

医療費の増加の割合を抑制する方法を、私が思いつくままに列記すると

(1)病気の予防・病気の進行の抑制

(2)意味のない検査・投薬の回避

(3)病気の早期発見・早期治療

(4)人工知能などの導入による効率的な治療選択

(5)人工知能を利用した人件費の削減

(6)新規画期的な医薬品・医療機器の開発(医薬品・医療機器の安価での提供。間接的には、これらの輸出による税収の増加)

などがあげられる。6項目には、互いに関連するものもあるので、そんなに単純ではないが、これらを考慮して医療体系を抜本的に見直す必要がある。

高額な医薬品が医療費を押し上げていると報道されていたが、高額な医薬品の大半が輸入品であることも大きな問題である。上半期の貿易データから、今年も、医薬品の貿易赤字2兆円越えは確実だ。薬価の抑制が必要だと述べていたメディアもあったが、おいしい果物を高すぎるといって値切っても、それなら売りたくないと言われれば成立しない。新薬の自給自足ができていない現状を理解する必要がある。いい製品は高いのが世の中の常識だ。日本製の自動車が、他国で格安で売られていれば、日本の消費者は納得しないだろう。それと同じで、日本での一方的な薬価切り下げは、国際的な観点から難しい。「日の丸」印の画期的医薬品は、絶対的に必要だ。

(5)に関して言えば、まさに「ドクターX」の世界だ。医療現場では、医師免許・看護師免許・薬剤師免許がなくともできる仕事に追われ、医療関係者は青息吐息の状態だ。病気の説明・治療法の説明・薬剤服用の際の注意事項など、ビデオやパソコンを利用すれば、かなりの省力化が図れる。現時点の技術では、一方向の説明に過ぎないだろうが、人工知能が実力をつければ、双方向の質疑応答まで可能となり、それでも納得できない事項を患者さんや家族が、医師などの説明を求めればいい。

また、医療関係者もこれらの内容を十分に理解していなければ、患者さんに十分な説明ができなくなるため、常に最新の情報を入手しておく必要に迫られ、医療の質を確保することにつながると考えられる。時々刻々改善される標準療法や最新の情報を医療関係者に周知させることも重要だ。しかし、時間的に余裕がなく、日々の仕事に追われているような状況では、勉強する時間を作るのも大変なのが実情だ。これを確保するためのアクションが不可欠だ。そして、その時点での最善の治療を提供する事は、早期の回復、早期の職場復帰につながるので、医療費の削減だけでなく、労働力確保の観点からも重要であるとの認識が必要だ。

そして、日本では、まだ、重要視されていないが、病気の予防に対して国民の意識を高めることも必要だ。がんも早期発見すれば、治癒率は非常に高い。ただし、いい加減で、無責任な医師の甘い言葉に惑わされて、適切な治療を受けない場合は別であるが。多くの事柄が、後手後手に回っており、取るべき手段を取る前に一気に問題が炸裂してしまうような危機感を覚える。しかし、ミサイルが目に前に落とされても平和ボケ状態であるように、医療に対する危機意識も低い。医療保険制度破綻か、医療へのアクセス制限(医療の質の低下)か、私にはそれらが近づいている足音が聞こえているのだが!

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今年のシカゴでの殺人事件、500件突破

雑事

今年に入って、シカゴでの殺人事件が急増している。2000年以降最悪のペースで、95日までの殺人事件500件は、昨年1年間の数に匹敵する。これは、1990年代のレベルまで悪化しているそうで、物騒だ。先週末は月曜日のレーバーデー(労働者の日)まで3連休だったが、3日間で13人が射殺されたと報道されていた。イリノイ州では銃の入手は困難だが、インディアナ州など隣接する州では簡単である。私のアパートから南に20分も行けばインディアナ州なので、その気になれば容易に入手できる。思い起こせば、ソルトレークシティー(ユタ州)のスーパーでは、20メートルほどのガラスカウンターに銃が並んでいた。

 

シカゴはかつて犯罪組織のアル・カポネが大きな力を持っていた町だ。私の世代には「アンタッチャブル」というテレビドラマと記憶がつながる。射殺事件多くは、ギャンググループが残っている治安の悪い地域での抗争事件で、普段の生活では無縁だが(といっても、2年ほど前に、すぐ近くで殺人事件が起こった)、殺人事件の急増は不気味だ。

 

北朝鮮が再三ミサイルを発射し、核実験を繰り返している。都知事選挙に立候補した人が、安保法案に反対する理由として「いったいどの国が日本に攻めてくるのですか?」と叫んでいた記憶がある。現在のような状況で、どこからそんな呑気なことが言えるか、私には理解しがたい。是非、シカゴの治安の悪い地域に行き、午前0時に「私は、武器は持っていません」という看板をぶら下げ、1時間くらい歩き回って欲しいものだ。それができれば、その候補の話を改めて聞かせてほしいと思う。

 

2012年の大統領選挙期間中にオバマ大統領がシカゴで資金集めのために戻ってきたことがある。その時は、普段利用しているミシガン湖沿いの道路が通行禁止にされた。私は何も知らずにダウンタウンに出かけて食事をし、大学近辺にある自宅に戻ろうとしたが、行き先を告げると「急にお腹が痛くなった」「遠回りで時間がかかるから嫌だ」と乗車拒否にあった。一般道を通ると、少し危険な地域を通るから、拒否されたのだとシカゴに長く住んでいる人から聞かされた。その時は腹が立ったが、危険が身近にあれば、それを察知し、最悪の事態を避けるのは当然だ。4-5台目の運転手に追加料金を払うからとお願いて、家まで送り届けてもらった。しかし、彼も、危険な地域では、信号が変わりかけるとスピードをあげ、猛スピードで赤信号を突っ走った。

 

「非武装中立でいれば、安全だ」などというのは、妄言だ。最悪を想定して、国民を守るのが国の責任だ。最悪を想定できない政党に政権を任せるのは、日本国民の不幸につながる。東京オリンピックを控え、何が起こっても対応できる準備を怠ってはならないと思う。もし、トランプ政権が誕生して、「日本は自分で自分を守ればいい」と言った翌日に何が起こるのか、考えるだけでも恐ろしい。でも、それを想定して備えるのも国の責任だ。

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がん患者の積極的参加を謳った「Moonshot」計画案

医療(一般)

昨日、米国癌学会を通して「CANCER MOONSHOT BLUE RIBBON PANEL REPORT 2016(DRAFT)」が公表された。米国ではバイデン副大統領が先頭に立って「Moonshot」計画を推進することを受けて、がん研究者は活気づいている。今のペースでは10年かかることを5年に短縮し、がんの治癒を目指した計画であり、士気が上がるはずだ。バイデン副大統領の任期はあと約4か月なので、年内に計画案をまとめて、公的・私的な予算を確保しようと必死でもある。

 

大項目を列記すると

1.             患者さんが直接関与できるネットワークの構築

2.             免疫療法に特化した臨床試験ネットワークの構築

3.             薬剤耐性を克服するための方法の開発

4.             研究者・医師・患者が共有できるようなデータベースの構築

5.             小児腫瘍の原因を追究するための研究の強化

6.             副作用を最小化するための方策

7.             がん予防・早期発見のための対策の強化

8.             過去の患者の情報を将来の患者のために生かす方策

9.             Dがんアトラスの構築(がん細胞、免疫細胞など、がん組織内の多様な細胞・環境情報を統合して治療効果予測に利用する)

10.         がんの治療効果予測に役立つような新技術の開発

 

となる。これらの推進には、がん患者の協力が不可欠で、臨床情報の提供や臨床試験の効率化などで、患者さん自身の積極的な関与が求められる。「自分は最善の治療法を受けたいが、研究には協力したくない」といった利己的な考えはふさわしくない。このように言うと、プライバシー侵害のリスクを軽視しているといった批判が必ず出てくる。しかし、自分のリスクは最小限にして、利益は最大限に得たいと勝手なことをいう前に、プライバシーをどのように守っているのかを調査するような組織を患者さん自身が作ればいいと思う。四の五の言わず、苦しむ患者を減らし、最終的にはがんとの戦いに勝利するために皆で協力する体制を作るべきだと思う。

今後、薬剤や治療法の選択に際して、ゲノム情報の利用は不可欠となる。自分のゲノム情報を知ることなくして、効率的で安全な医療を受けられなくなる状況を理解しなければならない。最適な治療法を選ぶには、否応なしにゲノムを調べなければならなくなる時代が来る。そして、予測法の精度を上げるためには、多くの患者さんの情報が必要だ。情報が多くなればなるほど精度が上がる。このためには、皆さんの協力が絶対的に必要となるのだ。

そして、免疫療法と小児腫瘍が個別の項目として取り上げられている。免疫療法については頻回に取り上げているので、ここでは触れない。小児腫瘍については、私も、やはり重要だと思う。医学部の学生だった頃、外科の道を歩むことは決めていたが、20歳を過ぎたころには小児外科(当時の大阪大学では独立した診療科ではなかったが)に、心が傾いていた。しかし、夏休みに子供専門の医療センターを見学し、患者さんや家族と接し、これは精神的にきついと感じた。

小さな子供が苦しんでいる姿、それを見つめている両親の姿、そして、臨終を迎えた場面、私にはこれは背負いきれないと思ったのである。たとえ、小さな子供でなくても、親が子供の死を看取る場面(医師として死を宣告する場面)に立ち会うのは辛いものがあった。私も自分が死ぬ前に、子供の死には絶対に立ち会いたくない。そして、母が亡くなった時に、祖母が母の遺体に泣きすがる場面が、強烈な記憶として残っている。もちろん、私の許可も得ず、涙は勝手に流れてきた。翌日、認知症のため、前日のことをすっかりと忘れて、祖母が母を探している姿を見るのもいたたまれなかった。

 

話は逸れたが、子供に対するがん治療は、単に大人に使う薬の量を減らせばいいだけではない。子供の白血病は治るようになったが、薬剤の影響による2次がんや後遺症の聴覚障害など課題は大きい。すべてのがん患者は平等だと叱られそうだが、がんという病気で命を落とす子供たちを減らしたいと心から願わずにいられない。

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