HLAの多様性が免疫チェックポイント抗体の効果に影響?

Nature Medicine誌に「Evolutionary divergence of HLA class I genotype impacts efficacy of cancer immunotherapy」というタイトルの論文が発表されている。端的に言うと、HLAクラスIの多様性とがん免疫療法(免疫チェックポイント抗体療法)の効果に関連性があるという話である。 

これまでの世界的なコンセンサスとして、がんでの遺伝子異常数(アミノ酸の配列に影響を与える遺伝子変異数)が多いほど、一般的には免疫チェックポイント抗体の効果が高い。少し専門的になるが、アミノ酸配列に影響を与えるものとしては、点変異(1塩基の変異)によってアミノ酸が置き換わることに加え、スプライス異常や3の倍数でない塩基の挿入・欠失などがある。

いずれにせよ、本来われわれが保有していないアミノ酸配列を持ったタンパク質が細胞の中で作られ、分解され、10アミノ酸前後のペプチドが生み出され、それががん細胞特異的な抗原になるのである。この新たに生じた抗原に対して、体が敵の侵入(非自己)と判断し、抗原を目印として攻撃するリンパ球を増やす。理屈の上では、遺伝子異常が多いほど、このようながん特異的ペプチドが増えることになり、それに対するリンパ球が増えることになる。しかし、このシステムが常に働くならば、がんができないはずであるが、がん細胞は自分を守るために、このようなリンパ球を抑え込む仕組みを働かしている。このがんを守る側を弱体化させるのが、免疫チェックポイント抗体である。

話を戻すが、がん特異的抗原ががん細胞の表面に出るためには、HLA(ヒト白血球抗原)に結合する必要がある。この論文ではHLAクラスIが論議されているが、これはクラスIと結合した抗原が、細胞傷害活性をもつCD8リンパ球の活性化に関わるからだ。クラスIにはA、B、Cの3種類が知られている。これらの分子は非常に多様性に富んでおり、それぞれ数十種類に分かれている。

HLA-A、B、Cは、父親、母親からひとつずつ受け継ぐので、一人につき最大6種類となる。しかし、例えば、HLA-Aの場合、日本人にはA24型が多く存在しており(多民族ではこのような大きな偏りは見られない)、20%の人が二つのA24型を持っていることがわかっている。両親から異なるタイプを受け継ぐと異なる2種類ずつとなり、合計6種類のクラスIを持つが、それぞれが同じタイプを受け継ぐと3種類しか持っていないことになる。3―6種類の違いで免疫チェックポイント抗体の効果に影響があるかどうかを調べたのが、この論文の趣旨である。

それぞれのHLAによって、結合する新規抗原の種類は違うので、遺伝子異常数が同じ場合であっても、新規の抗原が細胞の表面に現れてくる可能性は、HLA分子の種類が多くなるほど多くなると想定される。抗原が多く現れてくるほど、がんを叩くリンパ球が増え、リンパ球が多いほど抗体医薬が効きやすくなる。その可能性を示したのが、冒頭の論文である。

免疫系は不思議で謎が多い。この論文は症例数も少なく、今一つ納得できない点も多い。特に、がん細胞でHLAが作られているのかどうかは明らかでない。こんな可能性が高いという仮説に誘導されたような部分も否めない。

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刺青にメスを入れないで

岩下志麻さんが出演していたこともあり、昨夜「ドクターX」を見た。2004年に紫綬褒章を受章した際に、同時に受章されたのが岩下志麻さんだった。読売新聞にインタビューを受けた記事が並んで掲載された際には、私の部下に「極道と姉御」の対談かとからかわれた。授章式で拝見した際には、背筋がきりっと伸びて、その姿にはオーラがあり、しかも「極道の妻のイメージ」も強かったので、近寄りがたい雰囲気があったのを覚えている。

ドラマは、看護師協会のトップが、背中にある刺青を見られたくないので検査を拒否していたが、最後には血を吐いて倒れ、大門美知子に命を救ってもらうというたわいもない設定だった。刺青には金属成分が含まれていることがあるので、MRI検査を受けることができない。MRI検査を受けると、磁気で高熱が発生して火傷を負うリスクがあるというのは、一般の方にとっては驚きだったかもしれない。電子レンジには、金属成分を含むお皿を利用できないのと同じようなものだ。以前にも紹介したが、さつまいもをラップでカバーしないで、電子レンジにかけ、ボヤを起こした研究員がいた。さつまいもの皮には金属成分が多く、高熱になって発火したためだ。

番組では、女性の背中一面にある刺青を傷つけないために、背中からメスを入れるのを避け、側胸部からメスを入れて、難しい手術に挑む設定だった。看護師として世話をしていた患者さんだった極道に恋をして、子供をもうけ、愛した人の思い出として背中に刺青をした女性という役柄を岩下志麻さんが演じるという設定は面白かった。そして、刺青を避ける手術の場面を眺めながら、40年近い前の患者さんを思い出した。女性の患者さんで、肋骨に沿ってメスを入れる方が手術が容易だったのだが、患者さんから「絶対に刺青に傷をつけないで」との強い要望があって、脇の下から縦にメスを入れたのだ。岩下志麻さんの演ずる女性が、愛した男性の思い出に傷をつけたくないと言っていたが、その当時の患者さんも同じような理由だった。私の場合には難しくない手術だったので、ドクターXほどの腕がなくても問題なかったが、外科医には手先の器用さが重要だ。

人工知能が外科手術をガイドする時代になっても、瞬時の判断と手術手技は代用できない能力だと思う。わずかな判断のミスが命に関わるが、この瞬時の判断力と度胸は努力だけではカバーしきれない天性のものだと思う。AIホスピタルプロジェクトのリーダーをしているが、天才的な外科医は絶対に必要だと信じるのは自己矛盾なのだろうか?

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スマートウオッチで心房細動を見つける

今日のNew England Journal of Medicine誌に「Large-Scale Assessment of a Smartwatch to Identify Atrial Fibrillation」というタイトルの論文が掲載されていた。内閣府の「AIホスピタルプロジェクト」でも、「簡便で非侵襲なウエアラブルな装置を用いた方法で、症状が自覚できない時点で心房細動を見つけることができれば、脳梗塞を防げる」可能性があると紹介しているが、それを実証してみせた論文である。

合計419,297名のアップル・iPhoneのアプリを使用している、自分では心房細動を自覚していない方の協力を得て、脈が規則的か、不規則化をスクリーニングした。平均117日間のモニタリングで、2161名(約0.5%)の参加者に、脈が不規則である可能性があるとの連絡を行った。注意を受けとった人のうち、450名がさらに検査を受けたところ、34%が心房細動のあることが確認された。65歳以上では、35%と差は認められなかった。注意を受けてすぐに心電図検査を受けた方では84%に心房細動が確認されたとのことだ。

日本の脳卒中有病者数は300万人を超えると推測されており、脳梗塞だけでも200万人を超えていると思われる(しっかりした統計が見つけられなかったのでもう少し少ないかもしれない)。脳梗塞の大きな原因となっているのが心房細動で、心房細動の有病者数は100万人弱と推測されている(無症状で発見されていないものも含めるともっと多いかもしれない)。2025年には戦後の団塊世代が75歳に到達する。70歳以上の心房細動は2030人に一人と言われているので、今後心房細動、脳梗塞発症数が増えることは確実である。

脳梗塞は治療開始までの時間が短ければ後遺症なく治癒させる確率が格段に上がる。後遺症が残り、介護が必要になれば、介護保険があっても、家族の負担は大きい。本人にとっても、後遺症が残れば、生活の質を損なうことは確実である。スマートフォンで侵襲無く診断して、早く手を打てば、脳梗塞を防ぐことができる。しかし、日本では、脈拍や心電図を図るスマートウオッチが医療用機器に当たるので、規制の観点から利用することができないとされている。

不整脈などは異変を感じても、病院に検査を受けた時には正常に戻っていることが少なからずある。病院で異常がなければ、治療にはつながらない。個人個人が異変を感じた時に記録した情報が、病院で利用可能であれば、正確な診断と適切な治療につながる。

保険でカバーされるよりも、保険でカバーされなくてもいいような生活を送ることができる方が、患者にとっても家族にとっても幸せなはずだ。健康寿命の延長、要介護人口の抑制には、最適の課題であると思う。規制よりも人の命、生活の質の確保が重要である。国や政治家には、国民の健康を守る観点で判断して欲しいものだ。

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意義の大きいKRAS阻害剤開発!

Nature誌に「The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG510 drives anti-tumor immunity」という論文が掲載された。この薬剤はKRASタンパク質の12番目のアミノ酸がグリシンからシステインに代わっているものにだけ共有結合して、KRASタンパク質のがん促進機能を抑え込む性質があるとのことだ。臨床効果も示されている。 

KRASは代表的がん遺伝子であり、この12番目のアミノ酸に加え、13番目、61番目のアミノ酸が他のアミノ酸に代わるような遺伝子異常が多くのがんで見出されている。すい臓がんでは95%、大腸がんでは4050%の頻度でこの遺伝子の異常が報告されている。多くの人が誤解しているが、この121361番目が異常を起こしやすいのではなく、この3つのアミノ酸に異常をきたした場合に、タンパク質ががん化につながる役割を持ってくる。異常は色々な場所で起こっているのだが、他の場所で起こっても、細胞の増殖を刺激する性質を持たないのだ。

また、少し難しいかもしれないが、この共有結合でタンパク質の働きを抑える薬剤というのはあまり多くない。多くの薬剤はタンパク質の重要な部分にくっついたり離れたりを繰り返しており、がん化につながる分子と競合しながら、重要なタンパク質(主に酵素)の働きを妨げている。この共有結合というのは、比較的がっちりと大事な部分に結合して、浮気もせず、くらいついてタンパク質の機能を抑えている。

KRASの異常が人のがんで見つかって、すでに40年近い時間が流れている。多くの研究者や企業がKRAS阻害剤を見つけようとしてきたが成功せず、失敗を繰り返してきた。その観点で、実際に臨床的に効果がある薬剤開発の意義は非常に大きい。一つのエポックと言っていい、

しかし、論文の後半部分は???だ。この薬剤で治療すると腫瘍部に、樹状細胞やTリンパ球が増えるのでタイトルに「anti-tumor immunity」と書かれているのだろう。しかし、臨床的効果があったケースでは、化学療法でも、放射線療法でも、そして、腫瘍に対する凍結療法でも(シカゴにいる時に、大阪大学の野々村教授のグループと一緒に報告している)、免疫の活性化は認められているし、よく知られている現象だ。いくら、免疫に注目が集まっているといえ、この切り口はよく知られていることで、新しいものではない。

商業雑誌は流行を追うのが常だが、Nature誌まで、こんな観点で取り上げるのは残念だ。

しかし、KRAS変異に対する特異的な薬剤開発は喜ばしいことだ!また、がん治療の歴史が大きく動くかもしれない。

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がんの免疫療法にはCD4細胞も重要だ!

台風19号のため、メキシコシティで2日以上足止めを食らった後遺症が残っていて、体のだるさが取れない。ダメージが残っている中を、2週間で、草津(滋賀県)、福岡、松山、大阪と12日の講演出張を4回もこなしたこともあり、体の芯に疲労が蓄積している。1時間の講演というのは結構体力の消耗をきたすものだと実感している。来週の木金曜は福岡に行き、これで死のロードはひと段落する。

そして、先週のNature誌にがんの免疫療法にはCD4細胞が重要だという論文が発表された。私は4年以上前から、シカゴ大学のHans Schreiber先生からその説やデータを耳にタコができるほど聞かされていたので驚きはしないが、論文を報告したのはシカゴ大学のSchreiber先生ではなくセントルイスのワシントン大学Bob Schreiber教授のグループだった。

論文はかなり生理的でない要素が多く、シカゴ大学のSchreiber先生のデータの方がより説得力があると思ったが、先を越されると内容が今一つでも、Natureに公表された事実が何よりも評価を受ける。このCD4細胞については、がん組織内の免疫環境を変化させてCD8の働きを強くする説やCD4細胞そのものが細胞傷害性を持っている可能性があるなど、謎は解けない。いずれにせよ、CD4細胞の重要性は伝わってきたが、がんが小さくなる機序が今一つ明らかでなかった印象だ。ここでは述べることができないのが残念だが、科学的にはHans先生のデータ方がしっかりしている。

しかし、福岡がん総合クリニックの森崎隆先生のデータを見る限り、CD8細胞を活性化するだけでも、ある程度の臨床効果が得られるように思う。もともと、がん組織、あるいは、体の中にあったCD4が補助的な役割を果たしているかどうかは、臨床効果があった時点でのCD4細胞の動きを追いかけていないので、われわれには評価は難しい。CD4細胞は抗体を作るB細胞を活性化するのに不可欠だが、CD8細胞を元気にする働きのある性質を持っているものも重要なので、今後の検討が必要だ。

シカゴ大学にいる時に、がん特異的抗原に反応するCD8細胞(リンパ球)を何種類も分離したが、がん細胞を非常によく殺すものと、そうでないものがあったので、その違いを探ろうとしたが、中途半端に終わってしまった。CD8細胞とCD4細胞の相互作用が関係するとは思う。今も、がん組織に存在する免疫細胞を調べる研究をしているが、複雑怪奇だ。

私が大学で学んだリンパ球はT細胞とB細胞だけで単純だったが、細胞表面の分子によって、どんどん細分化されてきた。CD8細胞はキラー細胞で、CD4細胞はペルパー細胞だといったようなシンプルな説明では通用しない。

ラグビーを見ていて、攻撃側と守備側の統率性が重要だと考えつつ、がん細胞をめぐる免疫系細胞の攻撃側・防御側の闘いを思い浮かべていた。がん細胞は攻撃側の免疫細胞を弱体化する手立てを次々に作り出してくる。がんをやっつけるには、攻撃側が体制整備をしなければならない。国の施策を見ていても、先見性のないセンターを中心に「がんを叩く研究計画」と称する研究者を甘やかす施策が続いている。「延命」でいいと思っているような甘い気持ちの人たちががんに勝てるはずがない。 

「がんで死なさない」高い目標を掲げて、強いリーダーシップのもとに、南アフリカのような突進力で、がんを倒して欲しいとがん患者や家族は願っている。われわれもOne Teamで頑張ってがんを倒すしかない。東京オリンピックのOne Teamのように言葉だけでなく、真のOne Teamが必要だ。

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(追伸)首里城が消えてしまった。初めて見た時、青空に映える朱色の城は印象的だった。基地論争は忘れて、いち早い復興に向けてOne Teamで頑張って欲しい。大阪大学で同期だった宮里君・金城君、できることがあったらご連絡ください

 

人がどんな病気なのかを知るよりも、病気の人がどんな人なのかを知る方が大切だ

今、福岡から戻ってきた。今日から始まった日本癌治療学会での冒頭の医療用AIについてのセッションで話をした。時間は限られていたので、内閣府のAIホスピタルプロジェクトの全体を話する時間はなかった。プロジェクトが正式に立ち上がって1年で、かなりの進捗があったので残念だったが、限られて時間で最大限の情報を発信するのが演者の役割だ。

11月11日には日本医師会館で「AIホスピタルプロジェクト」のシンポジウムがあるので、進捗をお知りになりたい方には是非参加して欲しい。時間は午後1時から430分までの予定で、詳細は

https://www.nibiohn.go.jp/sip/2019/09/006038.html

でご覧いただきたい。

がん治療は、ゲノム、ロボット手術、人工知能、免疫療法、プレシジョン医療というキーワードをもとに大きな変化を遂げつつある。しかし、どんなに技術が進歩しても、われわれが肝に銘じないといけないことは、ヒポクラテスが言っていたように「人がどんな病気にかかっているかを知ることよりも、病気にかかっているのがどんな人なのかを知ることのほうが大切だ」。である。

博識だが「病気の人」に敬意を払わず、画像と検査結果だけに目を向け、患者さんに触れることもなく、単に病気を追いかける医師と、知識はトップクラスではないが、常に患者さんという人間に寄り添っている医師、どちらの医師が主治医になる方が患者さんや家族にとって平穏な闘病生活を過ごせるのだろうか?専門医や認定医制度は、技術や知識の評価を主にしているが、人として患者さんに接する教えがおろそかにされているように思う。ひとりであがいててもどうにもならないのだが。

そして、最近は体力も衰え、長時間の学会の懇親会などは億劫なのだが、昨夜は多くの旧知の人に会えるので参加した。7年以上前に、米国に旅立って以来初めて顔を合わせた人もいて懐かしかった。しかし、一番の収穫は岩崎宏美さんの生の歌を聴くことができたことだった。なぜかしら、彼女が「スター誕生」で合格した場面を今でもよく覚えている。自分で還暦の記念に赤いドレスを作ったと言っておられたが、どこから見てもアラフォーだ。「ロマンス」や「聖女のララバイ」など耳になじんだ曲を30分強堪能した。歌と共に、青春の一場面、一場面がフラッシュバックしてきた。

さだまさしさんが作った「残したい花について」というタイトルの2018年リリースの歌も披露された。心に伝わる美しい歌声と歌詞だった。懇親会に参加して得をしたような気分になった。

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即位礼正殿の儀

「即位礼正殿の儀」の様子を身が引き締まる思いでテレビで拝見した。2千年に渡る日本の伝統の荘厳さが伝わってきた。儀式が始まる頃、東京の上空に美しい180度の虹がかかっていた場面が紹介されていた。陛下が、お言葉の中で、上皇陛下が祈念されていた世界の平和を強調されていたのが印象的だった。日本人の叡智と努力が結集された結果が、この2千年という世界に例を見ない歴史を築き上げたのだと改めて思った。まさに、One Teamで歴史を作ってきたのだ。 

One Teamといえば、日曜日は残念な結果だった。私は高校の体育の授業で多くの時間をラグビーに費やしていたので、ルールは熟知しているが、ルールを知らない、にわかラグビーファンも含め、日本中に感動の波を伝えた1か月間であった。One Teamというキャッチコピーは、絆を大切にする日本人の気持ちにぴったりだ。聖徳太子の「和をもって尊しとなす」の精神にも通ずるものがある。

上皇陛下、上皇后陛下は、大災害の度に被災地に足を運ばれ、被災者に寄り添って励まされていた。被災地の方々も励まされたであろうし、その姿を見て、われわれは日本の心を学んだ。災害の中にあっても秩序を保ち、お互いを励まし合う文化は、長い間に渡って受け継がれてきた日本の文化であり、その象徴が天皇陛下であると改めて想った。

その姿を目の当たりにして感ずるのが、患者や家族に寄り添わないがん医療の現状である。これに関しては14日の産経新聞の正論欄で声をあげた。

https://special.sankei.com/f/seiron/article/20191014/0001.html

困った時、苦しい時に支えてこそ「医療」だと思うのだが、困った状況で何もしてはいけないのが、今の標準的保険医療だ。科学的思考よりも、経済的論理が優先される弊害であり、おかしな話だ。がん遺伝子パネル検査を保険で提供しても、それで見つかった分子標的治療薬には保険が使えない。これは悲劇を通り越して、喜劇だ。患者に寄り添わない医療を象徴している現実がここにある。綺麗ごとでなく、患者さんの立場で、患者さんの求める医療を提供するのが政治・行政の責任だと思うが、そのようにはなっていない。

メキシコから戻ってきた翌日、あまりの疲労感に早く帰宅してベッドに横たわり、国会論戦を見ていた。ずいぶん無駄なお金が国から投資されている話を聞いて唖然とした。しかし、民間がリスクを取らない・取れない投資案件に投資して、失敗した案件について、法案の条文をもとに「なぜ失敗したのか」と突っ込まれた閣僚が何とも恍けた答弁をしていた。これも、まるで、喜劇だ。

リスクが高くて民間が投資に後ろ向きな案件に投資して、すべてうまくいくはずがない。こんなことは投資の素人でもわかる話だ。それに対して、条文を盾にとって突っ込む方も、返答するのも時間の無駄だと思う。投資におかしなところがあれば、それを事実に基づいて追及すればいいものを、何を言いたいのかわからないような単なるパーフォーマンスだ。

このままでは医療保険制度の維持が困難になってくるのは確実だ。患者さんや家族に寄り添う医療とは何か、もっとこの国にとって大切な議論をして欲しいものだ。

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白い雲の上に見える、人の顔のような黒い噴煙