救いようのない日本のがん医療:グリオブラストーマに対するペプチドワクチン療法臨床試験

1月10日号のNature誌に「Actively personalized vaccination trial for newly diagnosed glioblastoma」と「Neoantigen vaccine generates intratumoral T cell responses in phase Ib glioblastoma trial」というネオアンチゲン療法に関する論文が掲載されていた。このブログの読者には世界の流れを報告してきたので驚くことはないと思うが、手術後に、放射線療法あるいは科学放射線療法、引き続いてワクチン療法を開始するデザインの治験の報告である。

 

ほとんど効果が期待できない化学療法を標準療法と称して固執する日本の姿勢を批判してきたが、化学療法の限界を知り、免疫療法に対する科学的な思考があれば十分に試みる価値のある治療法だと思う。日本では「エビデンスがない」と言って目を丸くするような医師が少なくないだろうが、これが世界だ。

 

後者の論文での8名の患者には、ネオアンチゲンワクチン投与が手術後4-5か月から投与されている。この8名の患者さんは手術から7-23か月後に亡くなっている。約19か月後と23か月後に亡くなった二人は浮腫を抑えるためのステロイドホルモンが使用されておらず、この2名ではステロイド投与例に比べて、ネオアンチゲン特異的CD8リンパ球が強く誘導されている。

 

前者の論文では、ネオアンチゲンのみならず、高発現している正常型ペプチドも投与されている。手術後に、標準的な化学放射線療法を行い、17週後から高発現している変異がないペプチドが投与され、ネオアンチゲンワクチンは27週後から投与されている。ワクチン投与を受けた15名の患者さんのうち、24ヶ月以上の生存例は8名と後者の論文よりも極めて長い。詳細な臨床情報が公表された論文だけではわからないので、生存率の違いは評価できない。しかし、15名中4名でワクチン投与後腫瘍が縮小、1例で一過性に完全緩解していることは興味深い。

 

前者の論文では、高発現している正常型ペプチドは6-7種類投与されているが、変異を含むペプチド(ネオアンチゲン)は患者一人当たり2種類しか投与されていない。免疫学的に調べた87種類の高発現型ペプチド(13名の患者)では45種類(52%)に対して特異的なCD8リンパ球が誘導されていた。また、免疫学的に評価をされた26種類のネオアンチゲンに対しては、13種類で特異的なCD8リンパ球が誘導されていた。ネオアンチゲンに対する反応を認めなかった4名中2名が24ヶ月以上の生存なので、高発現ペプチドだけでも意外に効果があるかもしれない。オンコアンチゲン復活の可能性を示唆すると言うと、言いすぎだと叱られそうだが。

 

米国や中国から遅れていると嘆いてきたが、後者の論文はヨーロッパからだ。これらの論文の成果は、3-5年近く前から、このような試みがされてきた証だ。日本の司令塔が、「遺伝子パネル」と10年前以上の米国を追いかけている間にこの様だ!「これでいいのか日本のがん医療は?」ではなく、「救いようのない日本のがん医療だ」。

マグロ1匹と臓器移植の価値

テレビのニュースで、豊洲でのマグロの初セリが3億3360万円と報道されていた。セリ落としたすしチェーン店では通常価格でマグロが販売されているので、採算が合うはずがないが、これだけニュースで取り上げられれば宣伝効果は絶大だろう。このマグロを釣った大間の漁師も一桁間違っているのではと聞き直したと言うが、いくら初セリでも行きすぎだと思う。日本は平和だと思った。

 しかし、その数分後のニュースで気持ちが落ち込んだ。少女が米国で心臓移植を受けるために3億5000万円の募金を集めているニュースだ。マグロ1匹の価格が、一人の少女が生き延びるために必要な予算と同じというのは何とも複雑な話だ。私の知人がぽつりと言った「マグロを買うお金があれば、この子供は助けられるんだね」が心に響く。同じ時間帯のニュースで両者を流すメディアの神経もかなりいかれていると思うのは私だけか?正月明けで、人が足らないのかもしれないが、私が責任者ならもっと配慮をするだろう。

 この少女にはなんとか移植を受けるチャンスがあって、命をつないでほしいと思う。しかし、私は以前から主張しているように、この手の募金話には賛成ではない。両親にお金があれば、あるいは、このケースのように近くにメディアを使って募金話を広げることができれば、命をつなぐことができる。メディアは、医学部入学試験のコネ入学や伝手入学を、正義の味方のフリを糾弾していながら、自分たちは平然と一人の個人を選んでいる。メディアには見識も良識もないのか?多くの患者さんの中からこの患者さんを選んでいる基準を明確にすべきではないのか?有名な大リーガーと同じ名前だからでは、あまりにも悲しく寂しい基準ではないのか?

そして根源的な問題として、なぜ、日本の小児の臓器移植が広がらないのかを考えて欲しい。ドナーが決定的に不足していることが最大の要因だ!メディアは、小児の脳死判定に疑問を投げかけるような特集を繰り返した。日本の臓器移植の少なさは、私はこの国の節操のないメディアが最大の原因だと思っている。日本人の脳死判定に疑義を呈しつつ、海外での臓器移植の募金集めには協力する。この支離滅裂さを何とも感じないのだろうか?

臓器移植を受けることができれば、助けることのできる子供の患者はたくさんいる。それを日本でなく、海外に求めなければならない理由はどこにあるのか、自らの責任も顧みず上で特定の個人の募金活動を支援するメディアの姿勢には心底腹が立つ。脳死を認めないならば、海外に臓器移植を受けに行くことを支援すべきではないと思えてならない。もし、脳死を是とするなら、国内での脳死移植推進に協力すべきではないのか?脳死移植が必要な患者さん、脳死移植を望んでいる患者さんが平等に機会を持つことができるような体制を作ることがメディアの責任ではないのか?このような募金活動の話を聞くたびに、臓器移植が必要な患者さんが平等に公平に臓器移植のチャンスを得ることができるような国であってほしいと願わずにいられない。

慟哭の詩2018:もし、私が天涯孤独だったら

私に血縁が全くいなければ、20歳で大腸がんと闘っている若者に、自らの手でネオアンチゲンを注射し、MDアンダーソンがんセンターで治験中のMELK阻害剤を投与してあげたい。

 

進行がんだから、諦めるしかないとは絶対に言わない。

彼に希望を与え、笑顔を取り戻して欲しいのだ。

今まで苦しく、辛い思いをして頑張ってきた患者さんとその家族の数年間の戦いを無にしたくはない。

 

頑張れば明日がある、と言ってきた言葉に嘘はない。

私はがんと闘う患者さんに希望を提供したいと歯を食いしばって努力してきた。

しかし、私の切実な願いが周りに届いているのかどうか自信がない。

もどかしい時間だけが過ぎて行く。

 

「モルモットでもいい、できることはすべてして欲しい」と患者さんの家族は言う。

私もそうしたいと思うが、自分自身の家族の顔が目に浮かび、一歩先には進めない。

そんな自分が情けなく、こんな取り巻く社会にも腹立たしい。

 

望ましくない結果が起これば家族ともども世間から袋叩きにされるのが日本の世の常だ。

そうなれば、身内は世間の厳しい目にさらされ、息を潜めて生きていくことを強いられる

(望ましくない結果を妄想で作り上げるメディアもいるので、なおさら、大変だ)。

 

天涯孤独なら、この患者を救う可能性のために、身を捨てて、世間から受けるバッシングも厭わない。でも、現実には血の綱がった家族がいる。なんとも息苦しい年末だ。

 

しかし、20歳の若者の命を何としても救いたい。

36歳のリー・フラウメ二症候群患者さんにも笑顔を取り戻したい。

私に期待を寄せてくれている多くの患者さんに元気になって欲しい。

そのため、可能性が限られていても、患者さんとその家族にはチャレンジし続けて欲しい。

 

そして、こんな想いを共有できる若手医師が立ち上がって、日本にがん医療革命を起こすことを願っている。くたばれ、標準医療しかできないマニュアル医師は!

ピンボケ日本のがんゲノム医療:米国治験データベースでのネオアンチゲン療法

米国に「ClinicalTrials.gov」に検索可能な臨床試験データベースがある。「Cancer」で検索すると64,464項目がヒットする。この中には「completed」(終了)したものも「Active, not recruiting 」(試験中であるが、患者さんのリクルートは終わっている)も含まれるが、現在治験登録を行っている臨床試験、これから始める予定のものだけでも、登録数は17,497にのぼる。

 

そして、キーワードを「ネオアンチゲン」で絞ると95項目がヒットする。驚いたことに1ページ目の10の臨床試験のうち、6つが中国から登録されている。

A Study Combining Personalized Neoantigen-based Dendritic Cell Vaccine With Microwave Ablation for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma

 

Clinical Trial on Personalized Neoantigen Vaccine for Pancreatic Tumor

 

Immunotherapy Using Precision T Cells Specific to Personalized Neo-antigen for the Treatment of Advanced Malignant Tumor of Biliary Tract

 

Neoantigen Reactive T Cells Combined With SHR-1210 for Chinese Patients With Advanced Refractory Solid Tumors

 

Clinical Study of a Personalized Neoantigen Cancer Vaccine in Treating Patients With Advanced Pancreatic Cancer

 

Clinical Study of a Personalized Neoantigen Cancer Vaccine in Treating Patients With Advanced Malignant Tumor

 

上から、肝臓がん、膵がん、胆道がん、再発がん、膵がん、進行がんと挑戦的な臨床試験が並んでいる。日本の標準療法では太刀打ちできないがんが並んでいる。

 

日本で「遺伝子パネル」などと10年前の米国を追いかけるような「とろくさい」ことをしている間に、中国は先回りをしてネオアンチゲン治療で大きな動きが始まっているようだ。米国では5年近く前から、ネオアンチゲン治験が始まっていた。そして、中国では、CAR-T細胞療法開発に挑んでいる会社は20を超えるという。

 

免疫チェックポイント抗体の科学的作用機序や現状のCAR-T細胞の結果を理解していれば当然の動きと思うが、科学的素養に欠ける人たちが、免疫療法バッシングを行っているうちに、日本は大きく取り残された。ネオアンチゲン療法、それに続く、T細胞受容体導入T細胞療法こそ、がんの治癒を目指したがんゲノム医療の最大の出口ではないのか?と有明で叫んでも、築地には届かない!周回遅れどころではない、信じがたい動きの遅さに何も感じない行政はどうなっているのだろうか?

 

私の動きについてきているのは「Friday」だけだ。「中村先生は雑誌を選ばないのですか?」と非難の目を向けられたと、私の部下が言っていたが、これは草の根運動の一環だ。大手新聞もNHKも、偉そうなことを言っているわりには権威と称される機関や研究者・医師に弱い。最近の記者は、限られた情報源からしか知識を得ないので、海外に対するアンテナが欠落している人が少なくない。NHKスペシャルも、科学的には切り込むことができず、情に訴える部分でしか番組を作れなくなった。大手メディアの限界なのだ。女性の裸に関心がある人、芸能人のスキャンダルに興味のある人たちの周辺にもがん患者はいるはずだ。そんな人たちも巻き込んでがん医療を変えていきたい。

 

がん治療は革命的変革を遂げつつある。がん医療供給体制の将来を考える仕組みそのものにもメスを入れるような革命的な動きがなければ、日本は取り残される。アジアのがん患者が日本を訪れるのではなく、日本のがん患者が中国に治療を受けに行く。「そんな日が意外に早くやってくるのでは」、そんな気がしてならない。

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すい臓がん術後補助療法;FOLFIRINOX療法がゲムシタビンより優位

New England Journal of Medicine」誌に「FOLFIRINOX or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer」というタイトルの論文が掲載された。簡単に言うと「すい臓がんの術後化学療法として、FOLFIRINOX療法とゲムシタビン療法のどちらがいいの?」である。

 

この治験では493名のすい臓がん摘出手術を受けた患者さんに対して、FOLFIRINOX療法(当初用いられたものを修正した方法)、もしくは、ゲムシタビン療法を行い(患者さんの割合は11)、再発率と生存率を比較したものである。FOLFIRINOXとはオキサリプラチン、イリノテカン、ロイコボリン、フルオロウラシルの4剤併用療法である。

 

観察期間の中央値が33.6ヶ月の時点において、FOLFIRINOX 療法群の無再発期間中央値が21.6ヶ月に対して、ゲムシタビン群では12.8ヶ月であった(P<0.001)3年後の無再発率は、FOLFIRINOX療法群39.7%に対して、ゲムシタビン群では21.4%と約2倍であった。全生存期間の中央値は、FOLFIRINOX 療法群の54.4ヶ月に対して、ゲムシタビン群では35.0ヶ月であった(P = 0.003)3年後の全生存率は FOLFIRINOX療法群63.4%に対して、ゲムシタビン群では48.6%と約15%の差が認められた。副作用に関しては、グレード3-4の副作用発生率が、FOLFIRINOX療法群75.9%に対して、ゲムシタビン群では52.9%であり、やはりFOLFIRINOX療法はかなり厳しい副作用があるようだ。

 

この論文はFOLFIRINOX療法の優位性を示すだけでなく、手術できる段階で膵がんが見つかれば3年生存率が約3分の2に到達する可能性を示したことになる。もちろん、FOLFIRINOX療法群でも、3年後には約60%が再発していることから、5年生存への道はまだ険しいものがあるが、すい臓がんが難治性のがんではなくなる希望を示している。

 

効くのか効かないのかわからなければ、まず、否定するのが標準療法絶対主義者の発想だ。効かないとわかっているものを否定するのは当然だが、「効くのか効かないのかわからない」ならば、まず、「検証する」ことから始めなければ、新しい治療法の開発は望めない。そして、患者さんや家族の「生きたいと願う気持ちを奪う権利」など、誰も持ち合わせていないはずだ。

 

「生きたい」「生きていてほしい」と願っている気持ちを支えるところから、新しい医療は生まれてきた。標準療法さえやっていれば事足りると考えるのは、サラリーマン医師の発想だ。勤務時間・標準療法という単純な枠だけでは語りつくせないのが医療だ。来年4-5月の10連休は医療機関にとって頭痛の種となっている。警察や消防と同じく、医療も24時間完全に休むことなどできない職種だ。医療とは何か?もっと真剣な論議が必要だと思う。

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前立腺がんや大腸がんの手術の意義?

先週、ようやく年金の手続きを終えた。私の年代の医師は、医局の指示もあり、転々と職場を変えた。その影響もあり、私の場合、10カ所の年金記録があった。また、合計11年以上の米国暮らしもあり、書類の準備が大変だった。先週の金曜日に、「これで書類はすべて揃いました」と言われたので、恐る恐る、「ところでいくらくらいいただけるのでしょうか?」と聞いてみた。「約58万円です」との返事に、月額ではありえないし、「まさか、まさか、これだけ働いてきたのに、年額?????」と動揺した。「これって年額ですか?」との問いに、相手も私の気持ちを察したのか、「働いていると、共済年金は支払われません。基礎年金だけです。」と。「働き続けていると全くもらえないのですか?」の質問には、つれなく「そうです。」との返事。何のために年金を納め続けているのやら????

 

と嘆きはやめて、本論に移る。外科的手術の必要性・重要性を示す二つの論文が発表された。ひとつめは、New England Journal of Medicine誌に報告された「Radical Prostatectomy or Watchful Waiting in Prostate Cancer – 29-year follow up」というタイトルの論文だ。198910月から19992月の10年にわたって登録された695名の限局性前立腺がん患者の追跡調査結果である。

 

695名のうち、347名は前立腺摘出手術を受け、348名は経過観察が行われた。2017年末までに、手術切除群では347名中261名が亡くなり、観察群では348名中292名が亡くなった。もちろん、高齢者はがん以外の病気でも亡くなるので、この数字だけを単純比較はできない。前立腺がんに起因する死亡数は 手術群では347名中71名で、観察群では348名中110名であった。観察群では、前立腺癌による死亡リスクは約11%高いことになる。23年間の追跡調査の結果からは、手術群の方が、生存期間が2.9年間長くなると期待された。手術群だけで見ると、被膜を超えて広がっていた患者は、被膜を超えていない患者よりも5倍死亡率が高く、グリ-ソンスコア8以上の群が、それより小さい群より10倍高かったそうだ。ホルモン療法なども受けているので、単純な評価はできないが、摘出できるがんは、取った方がいいということだ。

 

しかし、29年の間に前立腺がんの治療法は大きく変わった。最近では放射線療法(放射線を放出する小さな針の様なものを前立腺に打ち込む小線源療法を含む)、手術も内視鏡的切除が多く行われるようになってきている。この論文のような長期間のフォローアップデータは臨床的には非常に重要とは思うが、今のように次々と新しい治療法・治療薬が生み出される状況下では、このデータをどのように臨床の場で反映するのかは難しい。「目の前のがんは見過ごしにするな」がこの論文からの教えなのだろう。

 

もうひとつは、Lancet Oncology誌の「Surgical treatment and survival from colorectal cancer in Denmark, England, Norway, and Sweden: a population based study」というタイトルの論文だ。デンマーク、イングランド、ノルウエー、スエーデンの4か国における国に登録されたデータに基づく大腸がんに対する成績の比較だ。この研究の目的は、イングランドとデンマークの大腸がん生存率が低いことの原因の探索だ。

 

4か国のデータベースから合計139,457名の結腸・直腸がん患者(デンマーク、12,958名;イングランド、97,466名;ノルウエー、11,450名;スエーデン、17,583名)の患者情報を比較検討した。すべての結腸がん患者のイングランドとデンマークでの3年生存率(63.9%65.7%)はノルウエー(69.5%)やスエーデン(72.1%)よりも低かった。直腸がんの3年生存率では、イングランドが69.7%であるのに対して、デンマーク、スエーデン、ノルウエーは、それぞれ72.5%74.1%75.0%と高かった。これらの違いを検討したところ、その最大の理由は手術を受けた割合で、特に75歳以上で差が顕著だった。75歳よりも上の大腸がん患者で切除手術を受けた割合は、イングランドは59.7%31,946名中19,078名)に対して、スエーデンでは80.9%5.474名中4,429名)と大きな差があった。同じように、75歳よりも上の直腸がん患者の切除手術を受けた割合は、イングランドは45.7%10,195名中4,663名)に対して、スエーデンでは61.9%2,169名中1,342名)と15%以上の差があった。結論としては、イングランドでの高齢者の大腸がん・直腸がんの手術適応の範囲が狭いために、生存率が低いと推測されていた。

 

この二つの論文は、「がんは、切除できるものは積極的に切除することが予後の改善につながる」という事実を改めて伝えてくれた。しかし、上述したように、前立腺がんは、放射線療法を忘れてはならない。

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がん医療革命に向けて:診療情報や生体組織を患者さんの手に

日本に戻って以降、知人や友人からがんの治療に関する相談を受ける機会が多くなった。投薬や注射薬の情報を含め、自分の治療経過を詳細に記録している患者さんや家族がいる一方で、自分のがんの情報をほとんど知らない患者さんもいる。「がんの大きさはどれくらいだったのですか」と聞いても、「聞いていません」と答える人が少なくない。医師が告げていないとは思い難いのだが、このような例は意外に多い。

 

そんな中、「セカンドオピニオン・・・・・・」と言うと、表情が一変して不機嫌になる医師がいたと聞いた。免疫療法の可能性を聞くと、「私はそんな治療法は認めていません。そんなことを考えるなら、ここには来なくていい」と言い切った医師もいた。知人が「手術時に摘出した組織が欲しい」といったところ、「何をするのか?」と詰問した医師もいた。「必要なら、医師から依頼状を送ってもらって欲しい」、「倫理委員会に諮る必要があるので時間がかかる」といったケースもあった。

 

インフォームドコンセントの手続きを踏んで、病院が管理しているのだろうが、所有権は病院にあるのだろうか?法的なことを調べてみよう。たとえ、病院に法的に優位であるとしても、患者さんが自分の体の一部を、自分の意向で調べたいと思っても、第三者からなる倫理委員会の承認が必要とは、正に「不思議の国・日本」そのものだ。「延命治療だ」「残された時間は6ヶ月だ」「何もすることがない」と告げながら、患者さんや家族が希望を見出そうとしても、それを断ち切るのが、倫理的で、科学的な、そして、患者本位の医療のあり方なのか、私には納得しがたいものがある。

 

そして、患者さんが、自分の診療記録をスマートフォンに保持し、いつでも閲覧でき、医師に気を遣うことなく、セカンドオピニオンを受けることができるようにする必要があると思う。日本でビッグデータを集めようとすると、必ずと言っていいほど、医療機関との折衝が必要となり、この壁の前に挫折してしまう。患者さん個人個人が、自ら診療情報を保持し、自分の意思で登録し、それをデータベース化することができれば、大きな動きにつながると思う。大震災が起こって、他の医療機関に受診することになっても、医療の継続性が確保される。

 

がんの組織も、自ら預託できるような制度にすれば、革命的な変化を引き起こすことができる。がんが悪化した時、再発した時に、凍結保存しておいた組織があれば、いろいろなことに役立つかもしれない。医学・医療は日進月歩で、今日は治療法がなくとも、半年後に新しい治療法が開発される可能性はあるのだ。

 

ただし、患者さん自身も大きな責任を負う覚悟が必要だ。いろいろな医師に意見を聞き、考えが異なった場合、どの治療法・治療薬を最終的に選択するのかは、患者さんや家族の判断と責任となる。凍結した組織の解析を依頼する場合、限られた組織を1回で利用すれば、その次はない。いつ、どのような状況で、切り札を利用するのかは、患者さんの責任となる。

 

当然ながら、このようなプロセスの過程で、「白衣を着た詐欺師」は淘汰されていかなければならない。医療技術・ゲノム解析技術は進化するが、患者さんや家族の意識改革も必要だ。患者さんが積極的に医療に発言し、参画していくためには、患者さん自身が医学の知識を高めていくことが不可欠だ。

 

がん医療革命は医療・医学の科学的進歩だけでは成功しない。患者さんが主体となって動かしていく以外に、成功への道は開けない。

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