嵐の前の静けさ

前回の日本癌学会の際には、直前のベトナム訪問の食中毒を引きずり、今回の日本癌治療学会時には風邪で咳と熱に苦しみ、散々な日本出張が続いている。今、羽田空港で、これからシカゴに戻るところだが、階段を上がると息切れがする。少し回復はしてきたが、体が鉛のように重い。115日には高松宮シンポジウムのために、また、東京に戻る。体力の限界へ挑戦しているような感じだ。

 

そして、今回の滞在中に総選挙があった。結果は大半のメディアの予想通り(大きく外れたメディアもあったが)、自民党が圧勝した。選挙目当てで、希望の党に合流した人たちは、追い風に乗るつもりが、強烈な逆風になって、多くが討ち死にした。政権交代どころか、野党第2党という惨状に、言葉も出ないかもしれない。代表は開票当日に日本に不在であり、「希望の党」の命はひょっとするとかなり短いかもしれない。しかし、「風」というのは恐ろしいものだ。「排除」の一言で、追い風が逆風に変わってしまった。代表も不用意な発言だったが、メディアの印象操作は怖い。アンチ安倍の票が一気に立憲民主党に流れた。

 

しかし、選挙後も相変わらず、「一強を倒す」と叫んでいるのは奇異に感じてならない。いくら日本人は判官贔屓であっても、「強い」=「悪い」と思うほど馬鹿ではない。政権交代を望むなら、「日本をどうしたいのか」をはっきりと示してほしいものだ。スローガンが「安倍一強を倒す」だけでは、政治家として貧弱すぎるのではないか?格闘技ではないのだから、「強いものを倒す」だけでは恥ずかしい。

 

そして、野党からは、北朝鮮問題など、ほとんど取り上げられなかったが、それも不思議だ。在韓米兵の家族の引き上げや米国人の韓国からの資産引き上げなど、米軍の北朝鮮攻撃を想定したような動きが活発化している。北朝鮮の動きがピッタリと止まっているのが良い兆候ならばいいが、トランプ大統領も「嵐の前の静けさ」と言っていたのが気になる。

 

日本に来るたびに感ずるのは、日本のガラパゴス化である。世界の流れとは全く異なる悠久の時間の流れを感じてしまうのだ。通算で米国に10年以上滞在しているので、私自身の発想が、日本人的でなくなってきたのかもしれない。ストレスを感じながら、働き続けるよりも、引退した方が良いのではないかと、ふと思ってしまう。体が弱ると、心も弱ってしまうのか?

 

そして、昨日、本屋さんに行って笑ってしまった。「頭に来てもアホとは戦うな!」というタイトルが目について、思わず、手に取った。ペラペラとめくって購入しようかと思ったが、出版社名を見て元に戻した。私もアホとは距離を置き、戦いたくないが、この人たちには言われたくない。アホと思っても、喧嘩を売られれば、戦うしかしかないのだ。この出版社のこのタイトルは本当に漫画の世界だ。

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  胃がんに対する抗PD-1抗体治療;効果はPD-L1に関係ない???

日韓台のアジアグループによる、PD-1抗体を利用した胃がんの臨床試験の結果がLancet誌に公表された。一流の臨床系雑誌にアジアのデータが報告されるのは誇らしいことだ。少し残念だったのは、責任著者が国立がんセンター中央病院の医師であったにもかかわらず、第1著者は韓国のアサンメディカルセンターの医師であり、最後には台湾の国立成功大学の医師の名前があったことだ。著者の一覧を見たときは、韓国、もしくは、台湾のグループが主導して行われた臨床試験かと思った。これでは、誰がこの試験の最高責任者であったのか、よくわからない。

この臨床試験では、エントリーされた493名の進行胃がん患者の内、330名が抗PD-1抗体の投与を受け、163名が偽薬の投与を受けたとの事だ。観察期間の中央値は、抗PD-1抗体投与群では8.87ヶ月、コントロール群では8.59ヶ月であった。生存期間の中央値は、抗PD-1抗体投与群では5.26ヶ月(95%の信頼区間は4.60-6.37ヶ月)、コントロール群では4.14ヶ月(3.42-4.86ヶ月)であった。確かにp値は<00001で統計学的には間違いなく差はあるのだが、4.14ヶ月と5.26ヶ月では、1.12ヶ月(約34日)の違いしかない。そして、グレード34の有害事象は、抗PD-1抗体投与群の10%、コントロール群の4%で認められた。治療関連死が抗PD-1抗体投与群では5名、コントロール群では2名であったと記載されていたが、偽薬(生理食塩水)で100人に一人以上の割合で、治療関連死というのは少し解せない。ランダム化した上に、どちらを投与したのかわからない段階では、治療関連死かどうか判断ができないので治療関連死と判定されたのだろうが、科学的な観点では、違和感がある。

 

グラフで見る限り、長期生存している方が一定の割合でいるので、結果的には有効という判断でいいのだろうが、腫瘍縮小が認められたのは11%に過ぎない。「免疫療法は、腫瘍縮小よりも生存期間で評価すべきなのだ」と熱く語っていた、6-7年前の自分が、懐かしく重なってくる。と愚痴をこぼすのはやめて、この論文における最大の課題を議論したい。

これまでの抗PD-1抗体治療の報告で見る限り、ばらつきはあるものの、PD-L1の発現量で治療効果がかなり異なっていた。PD-L1の有無は、治療効果予測の絶対的な切り札にならないが、発現量の高い患者群が、発現がない(低い)患者群よりも有効率は高かったのが、これまでの知見だ。この抗体医薬品は、がん細胞で作られるPD-L1Tリンパ球のPD-1と結びつくのを妨げることによってT細胞を元気にし、そして、元気になって数も増えた、がん攻撃リンパ球ががん細胞を叩くことによって効果を発揮すると、理論上説明されている。PD-L1PD-1の結合を通して、がん細胞がTリンパ球を抑え込んで、がん細胞を守っているのだ。しかし、この論文では大半の症例(PD-L1を調べた患者さんの86%)で、PD-L11%より少ない。PD-L1陽性(1%以上)症例が14%弱(調べた患者中、わずか26名)なので結論は出せないが、製薬企業にとっては、PD-L1に関係なく一定の効果があるという結論は、喜ばしい結果だろう。PD-L1の発現の高い患者さんにだけ投与しようとする方向性に水を差す。当然ながら、限られた患者さんに投与するよりも、全員に投与する方が、売り上げは上がる。

そして、科学的には混沌を生み出すのだ。「PD-1/PD-L1の結合をブロックすることによって、この抗体医薬品は効果を発揮する」という大前提が崩れてしまうのだ。PD-L1が高くても効果がないのは、他にも免疫を押さえ込む多くのファクターがあるからという理由で説明できる。また、PD-L1が低くても効く理由は、調べた部分で発現していないだけで、調べた部分以外のがん組織では発現しているからと説明できる。しかし、PD-L1の量が多いがんで、より効きやすいというのがこれまでの常識だったし、それは、科学的に納得できるものだった。臨床の現場では、常に例外に遭遇するが、この論文の結果は謎だし、科学的にも説明が難しい。

突然、話は変わるが、日本の総選挙は佳境に入ってきた。ニュースでは、某野党党首が、内閣の情報隠しを批難していた。しかし、東北大震災の時に原発からの放射線漏れ情報を隠したり、尖閣列島沖での中国船の体当たり事件の時に、その映像を隠したのは、どの党の人だったのだと、ニュースを見ながら心の中で叫んでしまった。いったい、政治家というのはどのような精神構造をしているのだろうか???? でも、その政党が、小池新党と拮抗して、それを上回るかもしれないという予想は、もっと驚きだ。小池新党から「排除された」可哀想な人たち、筋を通した人たちというので判官贔屓で支持されているのだそうだが、なんだかおかしい世の中だ。アメリカの政治もおかしいが、日本も変だ。

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がん治療を変革する「ネオアンチゲン」と「リキッドバイプシー」

Google Scholarで「ネオアンチゲン」「リキッドバイオプシー」を検索すると、前者は2013-2015年間で約1670件ヒットしたのに対し、2016年1390件、2017年は今日の時点で1430件であった。「リッキドバイプシー」は2013-2015年で1200件のヒットが、2016年13,800件、2017年は今日の時点で13,100件である。

リキッドバイオプシーは昨年から大きなうねりとなっていることが明らかで、ネオアンチゲンは嵐の前といった感がある。米国癌学会、米国臨床腫瘍学会では、「免疫療法」「リキッドバイオプシー」に関心が高いことはこのブログでも報告してきたが、免疫療法は免疫チックポイント抗体治療の次を見据えておく必要がある。

 

免疫チェックポイント抗体に関しては、先週号の「New England Journal of Medicine」誌に「Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma」というタイトルの論文が出ていた。抗PD-1抗体(Nivolumab)単独、抗CTLA-4抗体(Ipilimumab)単独と、両者の併用療法を比較したものだ。36ヶ月時点の生存率で見ると、抗CTLA-4抗体単独では34%、抗PD-1抗体単独では52%、併用療法で58%となっている。併用療法が意味があるかどうかは疑問だ。

 

ただし、BRAF遺伝子に異常のある症例では、36ヶ月時点の生存率で見ると、抗CTLA-4抗体単独では37%、抗PD-1抗体単独では56%、併用療法で68%となっており、併用療法の方がいいように見える。それに対して、BRAF遺伝子に異常のある症例では、36ヶ月時点の生存率で見ると、抗CTLA-4抗体単独では32%、抗PD-1抗体単独では50%、併用療法で53%となっており、併用療法の利点はほぼないに等しい。グレード3・4の副作用は抗CTLA-4抗体単独では28%、抗PD-1抗体単独では21%、併用療法で59%となっている。やはり、免疫系を二重にブロックすると、患者さんにとってはかなり厳しいことが起きるようだ。論文の結論も、抗CTLA-4抗体単独よりは、抗PD-1抗体単独や併用療法が生存率が高いことにとどまっており、決して併用療法を推奨しているものではない。

 

多くの臓器のがんでの免疫チェックポイント抗体の臨床試験の結果が報告されており、優れた点と限界が出尽くした感がある。米国では免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせた併用療法が検証されているが、これらは、がん特異的でないのでどうしても自己免疫病的な副作用がより強く出てしまう。時々、講演会などで、免疫チェックポイント阻害剤が、がん組織特異的に作用するように語っている人がいる(シカゴ大学でもそのように説明していた医師がいたので驚きだ)が、知識が上滑りしている。これらの抗体医薬品が、直接がん細胞を殺すと言っている無知な医師には驚きを禁じえない。

 

見えてきた限界を乗り越えるために重要となってくるのが、リキッドバイオプシーとネオアンチゲン療法だ。ネオアンチゲンは、がん細胞で起こった遺伝子異常によって生み出されるがん特異的な抗原だ。臨床応用が始まっていることを紹介したが、これも考えられていたほど単純には行かない。問題点やノウハウを書くだけのスペースがないが、やはり、しっかりとした免疫学的な考察が必要だ。「当たり前だ(前田)のクラッカーだ」といわれそうだが(こんな親父ギャグがわかるのはそうとの年配だ)、共通したHLAを持っている日本は、この種の研究では絶対的に有利だ。

 

そして、当然だが、早期治療が重要だ。そこで鍵となるのが、「リキッドバイオプシー」+「ネオアンチゲン療法」の組み合わせだ。手術をしてもリキッドバイオプシーで陽性の患者さんや、一旦、陰性になっても、リキッドバイオプシー陽性になった時点でネオアンチゲン療法を開始すると、生存率が改善すると私は信じている。免疫療法は、がん細胞が少ない方が、圧倒的に有利だ。十分な基礎研究データの蓄積もある。「臨床試験の結果=エビデンス」と信じる、科学的考察力のない人たちは、「エビデンスを出してから言え」と批判するのは確実だ。こんな声を掻き消すために、「エビデンスを出すため」、臨床試験で挑みたいと思う。

 

協力していただける医師、スポンサーになっていただける企業・個人を結集して、王道を歩んで有用性を示していきたい。賛同していただける方は、是非、ご連絡を!

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ゲノム研究を過小評価した罪は大きい!

今週号のNature誌に、まれな遺伝子多型(非常に少数の人で見られる遺伝暗号の違い)が、遺伝子の発現レベルに影響しているという論文”The impact of rare variation on gene expression across tissues”が報告された。Genotype-Tissue Expression (GTEx)(遺伝子多型とヒトの臓器での遺伝子発現の関連を調べる研究)プロジェクトの成果である。タンパク質の情報がある部分で見つかった遺伝子多型は、タンパク質の性質の変化を推測することを通して、その重要性が明らかになっていたが(もちろん、ほんの一部だけだが)、タンパク質情報がない部分、特に、遺伝子の発現量に関係すると考えられる部分の遺伝子多型が、遺伝子の発現にどのように影響するのかという情報は限定的であった。449人44組織のデータをもとに、特定の遺伝子のへ発現が、極端に低い、あるいは、極端に高い人の遺伝子多型を調べて興味深い知見を紹介したものだ。

詳細は省くが、このような研究が可能となった背景は、DNAシークエンス技術の急速な進歩である。日本は、DNAシークエンス技術が革命的進化を遂げて、ゲノム研究が大きく展開する次代を迎えた、まさにその時、世界の競争から取り残されたのである。実際には、「ゲノムのような学問は無駄だ」という天の声が、日本をゲノム研究レースから引きずりおろしたのである。かつて、ある総理大臣が「天の声にも変な声がたまにはある」と言ったことがあるが、先見性の欠落した「変な声」が「日本のゲノム研究を変にした」のである。

2005年以降、1000人ゲノムプロジェクト(1000人のゲノム情報を明らかにするプロジェクト)が始まったが、日本の貢献はゼロだった。遺伝子多型プロジェクト(国際ハップマップ)では、日本は、米国に次ぐ25%の貢献をしたが、ここで断崖絶壁のように、国際プロジェクトから日本の姿が見えなくなったのである。がんのシークエンスをするプロジェクト(国際がんゲノムプロジェクト)はゼロではなかったが、数%の貢献で世界に胸を張ることができるような貢献はしていない。

1000人ゲノムプロジェクトでも、がんゲノムプロジェクトでも、役所に足を運んだが、「ゲノムでは予算はつきませんよ」とつれない反応だった。今では、どうだ。ゲノム研究なくして、病気の研究はできるはずもない。「がんは遺伝子の病気である」ことが明らかであったにもかかわらず、そして、ようやく、がんをゲノムレベルで調べる時代を迎えたにもかかわらず、日本は時代に逆らってしまったのだ。

バイオバンクジャパン研究では、20万人もの患者さんに協力を頂いた。時代が動いた時に、20万人のゲノムをシークエンスしていれば、もっともっと病気の研究に貢献できたはずだ。日本を離れた私の責任が大きいのかもしれないが、この貴重な試料を理解できない馬鹿者が多すぎるのだ。仲良しクラブのような審査をしていて、将来にどのように責任を取るつもりなのか問いたいものだ。

今日、このNatureの論文を読んでいて、「・・・たら」「・・・れば」という想いがこみ上げて来た。少しは科学を理解しろよ、AMEDは!

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進むも地獄、退くも地獄だが??!!

日本ではいよいよ総選挙がスタートした。希望の党の小池百合子氏が都知事を辞めて立候補するかどうか、日本中の注視が集まっていたが、どうも立候補しないようだ。確かに、都知事を辞職すれば大きな批難が巻き起こっていただろうが、ここまで来て立候補しなかったのは戦略ミスのように思う。政権選択選挙を謳いながら、勝利した場合の総理候補の顔が見えないのは、どうみても迫力に欠ける。誰に日本を託すのかが、ピンボケのまま、政権選択を迫るのはどうかと思う。選挙公約も綺麗ごと過ぎて、財源などを含め、実現性に問題がありそうだ。かつての民主党に騙された経験があるので、懐疑的な気持ちになって、あの時のような熱気が伝わって来ないような気がする。

 

それにしても、「安倍一強を倒す」というスローガンはお粗末だ。確かに日本人は強力なリーダーシップを嫌う傾向にあるので、なんとなく強い人物を倒すというと、情緒的には訴えるものがあるのかもしれない。しかし、私など「一強のどこが悪いのだ」とつい言いたくなってしまう。倒した後に、どうするのかも言わずに、政治家が務まれば、気楽なものだ。会社でもそうだが、先見性のあるリーダーが強力な力を持つことがプラスに作用すると思う。森友・加計問題など、情緒的で、何が国を揺るがす問題なのか、よくわからない。国内政治の混乱下で、北朝鮮に何かがあれば、どうするのか、野党の考えが見えて来ないのは、おかしくないのか?内部抗争に明け暮れれば、組織の力は削がれるし、仕事のできない人ほど社内政治に注力し、組織はどんどん劣化していく。私がかつて在籍していた所は、まさに、その典型で劣化が止まらない。

 

1年ごとに総理大臣が代わっていた頃、日本は世界の表舞台から取り残され、国際的な地位は明らかに地盤低下していた。米国に来て6年近くになるが、この間、日本の存在感はいい意味で増してきたように思う。そして、左翼系メディアの報道を目にするたびに、この記事を書いた人は、どこかの国に魂を売ったのではないかと思いが強くなる。

 

トランプ大統領は個人的には好きではないが、国旗・国家に敬意を払わないフットボール選手を批判した点に関しては賛同だ。ペンス副大統領も、フットボールの試合を観戦しに行ったが、選手たちの国に敬意を払わない姿勢を見て、スタジアムを後にした。私は「日の丸」を見上げ、「君が代」を耳にするたびに、日本人としての誇りを感ずる。2000年間の日本人としての歴史の重みに、日本人としての責任を覚えるのだ。「では、なぜ、米国に住んでいるのか」と聞かれれば、思うところはあるが、結局は、「ごめんなさい」としか言えない。でも、何が起こっても、日本という国が好きなのだ。

 

国に誇りを持たない人たちに、日本という国の将来を託するのは間違いだ。国旗を蔑ろにし、国歌を傷つける人たちが、日本に責任を持つことなどできるはずがないと思う。

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免疫療法報道の愚;リテラシーなきメディア

またまた、馬鹿メディアがやらかした。NHKが「厚生労働省が地域のがん治療の中核に指定している拠点病院のうち全国の少なくとも12の病院が、がん治療の効果が国よって確認されておらず保険診療が適用されていない免疫療法をおととし実施していたことが、NHKの取材でわかりました。厚生労働省は『拠点病院の治療としてふさわしいかどうか議論を始めたい』としています。」と報道した。今頃、何を寝とぼけたことを言っているのだ。取材力不足か、誰かの意図に沿ってこの報道をしたのか?民間では十年以上にわたって免疫療法が実施されているのに、今、何を問題としているのか理解不能だ。玉石混交の免疫療法の内容にも触れず、自らの無知をさらけ出しているような報道だ。本当に救いようのないメディアを象徴している。

また、「一部のがんの拠点病院が国が効果を確認していない免疫療法を実施していることについて、拠点病院の指定を議論する厚生労働省の検討会のメンバーで国立がん研究センターの若尾文彦医師は「拠点病院は有効性や安全性が確認された標準治療を提供することになっていて、科学的な根拠が確認されていない免疫療法は、臨床研究として行う以外、実施するべきではない」と指摘しています。」と紹介されていたが、これこそ、愚の骨頂であり、国立がん研究センターの抱えている問題だ。自らが、免疫療法を無視し続けてきたことが、今日の日本の体たらくとなっている反省が全くない。現有の研究支援体制で、十分な検証ができるのかどうか考えればいい。最大の課題は、十分な臨床情報の集積が成されていない点であり、この責任の多くは、国立がん研究センターにある。こんなありきたりのコメントで規制を強くすれば、免疫療法の開発はますます遅れてしまう。厚生労働省管轄の拠点病院で、保険診療以外の診療をしていることに対する、単なる懲罰報道ではないのか?NHKは厚生労働省の回し者なのか?と疑わざるを得ない。

この公共放送も、がんセンターも問題の根幹と、どのようにすれば世界で急速に進んでいる免疫療法の評価を速やかにすることができるのか、この点を全く理解していない。根拠がないことに対して、それを評価していく責任のあるセンターが、何もせず、海外からに輸入に頼って「日本で一番に満足している」から国内での進歩がないのだ。このような意識の低い人間が、国立がんセンターを代表して、無責任な発言をしていること自体が大きな問題だ。理事長や院長は、この点についてどのように考えているのか、国を代表する機関として免疫療法をどのように評価し、開発していくつもりなのか、しっかり意見を述べてもらいたいものだ。それともこの若尾氏のコメントが、センターとしての考えと理解していいのか、はっきりして欲しいものだ。近藤誠氏の無責任な発言に対しても、シカトを決め込み、何ら対応してこなかった。それがどれだけ多くの患者さんの不幸につながったのだろうか?このセンターは、長年に渡って、患者さんの方を向かず、役所の方だけを見てきた、そこから脱却しない限り、日本のがん医療には光が射さない。

NHKも相変わらずの能天気で無知で、見せ掛けの正義を振り回しているだけだ。とにかく、最近の記者は勉強もしないし、取材力もない。結局、一部の人間の思惑に利用されていることを理解していないのではないのか!もっと勉強して、患者さんのためにどのような報道をすべきなのか考えてほしいものだ。がんの世界は免疫療法を中心に大きく動いているのだ。

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ワシントン大学で9臓器のがんにネオアンチゲン療法

今日、午後4時からワシントン大学(セントルイス)のSchreiber教授のセミナーがあった。タイトルがPersonalized Immunotherapyだったので、時差ボケと闘いながら講演を聞きに行った。2-3年前にもシカゴ大学で講演したことがあったが、魅力的なタイトルに惹かれて猛烈な睡魔と闘っていた。しかし、正直なところ、少しがっかりだった。途中、ワシントン大学では計画中のものも含め、9臓器のがんでネオアンチゲン療法の臨床試験が進行中である、1例目は非常に効果があったと発言があったので、次のスライドに期待したが、最後まで患者さんのデータは紹介されずに終わった。

 

最後の方は、流行りのシングルセルシークエンス(ひとつひとつの細胞単位のDNA解析・RNA解析)だった。生物学的には面白いのだろうが、私には医学的・臨床的には無駄なもののように思えてならない。マウスは非常に純系化されているし(遺伝的多様性は人に比べて格段に小さい)、非常に強力ながん特異的抗原を利用すれば再現性の高い実験結果が得られるだろう。しかし、人間はとてつもなく多様性に富んでいる上に、常に病原体などに晒されているので、免疫系の多様性はさらに高くなっている。個別化免疫療法は、この多様性を極めなければならないはずだ。

 

以前、紹介したことがあるが、ペットショップで売られているマウスと、大学などの非常にきれいな環境で飼育されているマウスでは、免疫に関係する細胞は大きく異なっている。また、がん細胞で認められる遺伝子異常は個々の患者ごとに異なっている。そして、細胞一つ一つを分けて、いろいろな操作をしている間に、様々な人工的な要因が加わっていくので、本当に生体内にある条件を観察しているのかどうかはなはだ疑問だ。培養しているがん細胞でも、バラバラな状態と、細胞と細胞が接着している条件では、働いている遺伝子が大きく変化する。そして、温度が変化すれば、それに応じて働きを変える遺伝子も知られている。

 

と、他人の研究に口出しをしても詮無いことだ。やはり、9臓器(脳腫瘍、乳がん、肺がん、膵臓がん、膀胱がん、腎がん、肺がん、前立腺がん、あとひとつは思い出せない)で臨床試験が進んでいるという現実は衝撃的だ。私の記憶では乳がんは100例以上に投与されているとのことだ。とにかく、科学的に妥当で、患者さんの役に立つことを積極的に進めていくのが、米国だ。

 

日本で、役所・医師・研究者に任せていても、四の五のと理屈を並べて足を引っ張りあうだけだ。昨日も触れたが、患者さん自身が求めない限り、この閉塞した状況の打開はできない。患者さんの期待・希望を絶望に変えるのは、もうたくさんだと思っても、私とその仲間だけでは壁を打ち破ることは不可能だ。規制当局、権威の壁(自分の栄誉しか頭にない研究者が多すぎるのだ)に加え、日本には、質の悪い正義を振りかざす馬鹿メディアがいる。自分が馬鹿と思っていない馬鹿記者が多いのだ。ノーベル賞の予想など、どうでもいいことをしている暇があったら、もっと現実の課題を取り上げて欲しいものだ。

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