アブスコパル効果(abscopal effect)は免疫効果だ

今月号のNature Medicine誌に「Programmable bacteria induce durable tumor regression and systemic antitumor immunity」という論文が報告されている。遺伝子操作をした無毒の細菌を利用して患者さんの体内で免疫反応を誘導する治療法が生k際されている。用いられた細菌は大腸菌であった。大腸菌というとO-157のイメージが定着しているので、危険な細菌である印象を持たれる方が多いと思うが、この論文では病原性のない大腸菌が利用されている。 

がん細胞はCD47という分子を作り、免疫細胞系の攻撃を妨害して生き延びている。このCD47の働きを抑えるナノボディー(抗体=アンチボディの一部で抗体と同じ作用のあるもの)を遺伝子操作した細菌で送り届けさせて、がん細胞の作るCD47の働きを抑え、免疫系の活性化を図ったところ、マウスで非常に効果が高かったという論文である。

私が注目したのは、1か所の腫瘍にこの細菌を腫瘍内に局所注射した場合に、注射していない腫瘍も縮小効果があったという部分だ。これは注射した部分で活性化された免疫細胞が、体内を循環し、注射していない部分にたどり着き、離れた部分にある腫瘍を叩いたことを意味する。放射線療法などでも、照射した部分だけでなく、照射していない部分の腫瘍も縮小する場合が知られており、これを標題にあるアブスコパル効果と呼んでいる。多発転移があるから手の施しようがないと見捨てるのではなく、多発転移の場合のアプローチを改めて示したことになる。 

シカゴ大学にいる時、大阪大学の野々村教授との共同研究で、腎腫瘍の凍結治療時に、凍結した腫瘍部位(当然ながら腫瘍細胞は死滅する)で強い免疫反応が引き起こされることを報告した。凍結療法でも、アブスコパル効果が起こることが報告されている。

多発転移がある場合、1-2か所のがんを放射線療法、凍結療法などで叩けば、まず、局所で免疫が活性化され、その免疫効果が全身に及ぶことが期待される。これらの治療に加え、ネオアンチゲン療法やネオアンチゲンで活性化したTIL(腫瘍から取り出したリンパ球)を組み合わせれば、もっともっと可能性が広がる。

そこで思い浮かんだのが、かつて取り組んでいたp53遺伝子療法やわれわれが見つけたアポトーシスを起こすp53AIP遺伝子を利用した治療だ。局所にこれらの遺伝子を届け、ネオアンチゲンでさらに免疫を強化すれば、これまでにない治療効果を起こすかもしれない。頭の中で可能性はどんどん広がっていくが、これを実現するには、規制も資金の課題も大きく立ちはだかる・

日本でできなければ、海外でこれに挑戦してみたいと思う梅雨空だ。

 

A 明日に向けて

B    ぶつかって

S それでも駄目なら

CO ここは日本を

P   パスして

AL Alternative(別の道を)

だ。

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患者さんに悪い知らせを告げる術を身につけよ

「Deep Medicine」という本をようやく読み終えた。集中して読む時間が確保できず、長時間かかってしまったが、最後の「Deep Empathy」の章が印象に残った。人工知能(AI)を利用した医療が進むであろうことを紹介した本だが、最後の部分は私が今の日本に医療に対して警鐘を鳴らしている「患者を診ない医師」に関しての批判だった。 

病気を診て、病人を診ない医療が問題視されて久しい。Empathyを英和辞典で調べると「共感」「感情移入」と出てくるが、この本で述べていたEmpathyは「患者さんの立場になって考える気持ち」と説明するのがわかりやすいだろう。前にもこのブログで取り上げたことがあるが、腹水が溜まっているにもかかわらず、画像を見るだけで、数か月に渡って患者さんの腹部に一度たりとも触れなかった医師が、国立がん研究センター中央病院にいた。患者さんが、私が紹介した医師に、優しい言葉を投げかけられて腹部の触診を受けた時に、心が癒されたとの連絡があった。医療で重要なことは、患者さんが医師を信頼し、それによって心に落ち着き・安らぎを持つことだ。

医療現場から、医療でもっとも重要な人と人との信頼関係が失われている。患者さんは大きな病院、中核拠点で医療を受けたいと願っているが、そこで得られる医療が、本当に患者さんが満足できる医療とは限らない。北京への出張中に、久坂部羊氏の「悪医」という小説を読んだが、余命を宣告した医師と宣告されたがん患者さんとの心の葛藤が描かれていた。

意味のない抗がん剤治療を受けるよりも、残された時間を有意義に過ごした方が良いと告げた医師に対して、患者さんは見捨てられたと受け止め、医師に怒りをぶつける。その患者さんが亡くなるまでの、患者さんの苦悩と怒り、医師が自問自答する姿が、今のがん医療を映し出している。死が数か月先に待っているとわかっていて、有意義な時間を過ごせるかどうか、私には疑問だ。少なくとも楽しい時間を過ごす自信は、私にはない。そして、希望を持つためにはお金が必要な現状はよくないとは思うものの、私の力では如何ともしがたいものがある。混合診療の問題もあり、がん研有明病院では私の力は無力に等しい。どんなことでもいいから、安らぎをと思っても、できることなど限られている。帰国1年、どんな貢献ができたのかを考えると悲しくなってくる。

そして、「Deep Medicine」に戻るが、「Empathy」の章で、医師ー患者間の関係で欠かすことができないことが、患者さんに悪い知らせを伝える術だと筆者は述べていた。そして、これは絶対に人工知能には置き換えられないものだとも。そして、「SPIKES」として重要な6項目をまとめていた。

  • Setting: 非常にプライベートな環境を提供すること(ざわざわとした環境で無造作に伝えないこと、この括弧の中は私の補足)
  • Patient perspective;患者さんの置かれている状況を理解すること (患者さんの単なる統計学的な対象ではない)
  • Information; 患者さんや家族がどこまで知りたいのかを考えること (金太郎飴のように画一的に告げるのではなく、患者や家族の表情を見て、気持ちを推し量りながら知りたいことを告げる)
  • Knowledge; 悪い知らせを告げたあと、患者さんの声を聴くこと(一方的に告げて、ハイ終わりにしないで、悪い知らせをどう受け止めているのか、患者さんや家族の声に耳を傾けること)
  • Empathize; 患者さんの気持ちになって「この知らせを聞くのは辛いことだと思います」などの共感を示すこと (心底からこのような気持ちを持てればいいが、少なくとも理解しようと努めて欲しい)
  • Strategize next steps; 次に何ができるのかの戦略を示すこと (この病院に来なくてもいいとの一言で終われば、医者はいらない。ロボットで十分だ)

触診もしない医師にこれを期待するのは無理かもしれないが、医療の現場から共感する気持ちが失われ、Humanismがなくなっている現状の改善は絶対的に必要だ。私は、人工知能が医療現場での医師や看護師の負担を軽減して、人と人とのふれあいの時間が増え、医療現場に暖かさが戻ってくるのを願ってやまない。

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北京滞在20時間の出張

2年ぶりに北京に行ってきた。日中医療協力のシンポジウムでの特別講演のためだ。日本での仕事に追われているので、金曜日の夕方の便で行き、土曜日の夕方便で戻ってきた。

搭乗時刻の20分前に北京空港のラウンジに行ったところ、到着便が遅れているので出発が遅れると言われた。搭乗時刻は改めて案内するという。ドリンクを一杯だけ飲むつもりだったが、仕方がないので、パソコンを立ち上げて仕事を始めた途端、「・・・・便の搭乗が開始されたので、すぐにゲートに向かって」という案内があった。「What is going on?」 いくら中国といえども、これはないだろう。私がラウンジに到着して10分しかたっていない。 

ラウンジからゲートに向かうが、ゲートは空港の端の方で速足でも10分近くかかり、息切れがした。すでに搭乗は開始されていたが、バス移動だ。定刻にドアが閉まってホッとしたが、それから離陸するまでほぼ1時間かかった。北京空港ではいつものことだが、この間はトイレにも行けないので困った。シートベルトサインが消えると同時にトイレに飛び込んだ。

3時間後羽田空港に着いたが、また、バス移動だ。バスは飛行機が横切る時は待機なので時間がかかり、タクシー乗り場も並んでいたので、自宅にたどり着いたのは、午後11時を回っていた。北京滞在は21時間弱という強行軍。金曜日も土曜日も、夕食は機内食だった。健康に悪いのは言うまでもない。さすがに今朝は肩も背中もパンパンにこり固まっていた。

今回、短い滞在ではあったが、強く感じたことがある。日本では、中国人の日本への医療ツーリズムに期待している声が多いが、中国では日本の検診システムの輸出を期待する方が強いように思う。がんと診断された人の5年生存率は、日本の65%弱に対して、中国は40%強であり、歴然たる差がある。日本人のがん検診率は欧米に比べて低いが、中国ではさらに低いようだ。日本に来ることができる人は限られているので、日本の病院・企業の貢献を期待したい。

医療分野での貢献は、国と国の連携を強める観点で非常に重要だ。多くの分野で中国は日本に追いつき、日本を凌駕しつつあるが、医療の分野に関してはまだリードしている。がんに関しては数字の上からもかなりリードしているが、免疫療法の分野ではうかうかしている状況ではない。

特に、DNAシークエンスやペプチド合成(ネオアンチゲン合成)では、日本は大きく後塵を拝している。人工知能もそうだ。ネオアンチゲン療法に必要なシステムの根幹の部分は中国の方がはるか先を行っている。中国の企業から私あてに、「ペプチド合成受託案内」が最低でも週に一度は届いている。何とかしたいと焦ってはいるが、悲しいかな、国を挙げて取り組んでいる中国の方が優勢に思えてならない。日本でも光明を追求したいものだが、体が疲れているためか、気持ちまで弱ってきているような気がする。

(ソウル大学で見つけた書)

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多様性を考えた健康指導体制の確立が重要

昨夜は、札幌医科大学で特別セミナーを行った。科学の内容だけでなく、がん研究に臨む姿勢が少しでも伝わったのであればと願っている。そして、夕食後、中村研究室OBの北海道同窓会が開催された。北大・札幌医大出身・在籍中の12人が集まってくれた。今でも、一緒に共同研究をしている人もいて、人の和が大切だとしみじみと感じた。

しかし、彼らが在籍していた当時に、パワハラという言葉が世間に広がっていなくてよかったと思う。医者をしていると、一瞬の気のゆるみ・判断の間違いが患者さんの生死に関わることがある。今のように甘やかしていては必ず不幸が起こると思って気を揉んでいても、時代が時代だから仕方ないのだろう。私のパワハラ指導が、彼らがこれから研究者・医師として生きていく上で、何か大切なことを残せたと信じたい。

 

技術が進み、知見が深まれば、これまでの常識が覆ることは少なくない。数十年前の常識では、野球選手(投手)は肩を冷やしては駄目だと言われていた。しかし、今は、投球を終えた投手は、すぐにアイシングをしている。炎症を抑えるためだ。

生命科学の分野でも、DNAからmRNAが作られ、そのmRNAから作られるたんぱく質が生命現象をコントロールすることが、セントラルドグマ(絶対的な原理)のように信じられていた。しかし、小さなマイクロRNAやタンパク質を作らないRNAが、さまざまな制御に関わっていることは今や常識だ。

光学顕微鏡から電子顕微鏡に変わって、見えている世界が大きく変わった。画像も今のシステムから人間の目の解像度を超えると言われる8Kに変われば、全く異なる病理像が見えてくるかもしれない。通信速度が5Gになれば、IoTAI分野も一気に様変わりするだろう。ワクワクしながらも、時代についていけなくなる不安も大きい。基本的な知識の有無で、理解度が大きく異なってくるので、この分野の教育は非常に大切だ。

前に紹介した「Deep Medicine」という本をようやく読み終えつつある。健康維持の観点で考えさせられたのが、血糖上昇の驚くべき多様性だ。摂取する食物の種類で血糖上昇のレベルが異なり、それを前提にした食事指導がなされているが、個人の多様性が非常に大きい中で、今のような画一的な食事指導でいいのかと思う。

多くの炭水化物・果物・お菓子などのデータが出ていたが、全体的に見ると、クッキーやアイスクリームは、私が考えていたよりもはるかに小さい血糖変動しか起こさない。私の好物のおかき類の方が血糖上昇幅が大きく、意外にも最も大きく血糖を上昇させるのがシリアルと示されていたのは驚きだ。しかし、食品の種類間の差よりも、個人間の差の方がはるかに差が大きい。

周りを見ても、信じられないような大食いでもほとんど体重の増えない人がいるし、食が細くても体重が変わらない人もいる。食べ物を消化する効率も、吸収する効率にもかなりの差があるから当然だ。大食いでも体重の増えない人は、食糧危機になれば激やせしてしまいそうだ。

高血圧にしても、画一的に線を引いて、130を超えれば病気にしてしまい、投薬するのが正しいのかどうかはなはだ疑問だ。コレステロールも正常範囲から少しでも高ければ、高コレステロール血症の診断がつく。「Deep Medicine」、「Precision Medicine」、「個別化医療」、「オーダーメイド医療」など、言葉はどうでもいいが、個性に応じた医療、この確立が急務だ。

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猫も杓子もマイクロバイオーム研究

腸内には多くの種類の細菌が存在しており、それが種々の疾患に関係していることがわかってきている。その腸内細菌を調べて、病気などとの関りを調べる研究がブームとなっている。

 治療と関係するものでは、炎症性腸疾患(クローン病や潰瘍性大腸炎)患者に、健康人の腸内細菌を飲ませる(他人の排泄物中の細菌を飲むのはかなりの抵抗があるのでチューブから注入する)と、炎症性疾患が劇的に改善する例が知られており、腸内細菌がわれわれの免疫機能に影響を与えることは確実だ。

今週のNature誌には、腸内細菌内にある酵素が、薬剤の代謝(分解や、時として活性化)に関連するため、薬剤の効果や副作用に影響を与えるかもと・・・・・いう内容の論文が出ていた。なるほどと思う一方で、????が沸き上がってきた。今、調べられている腸内細菌の大半は大腸に存在するものではなかったのか?

私の理解では、薬剤は胃、もしくは小腸から(面積的には小腸の方が大きい)吸収されるのではなかったのか?そして、一般的には溶けていなければ吸収できないので、固形状の便になると吸収されないのでは???確かに座薬という肛門から挿入して、直腸から吸収させる薬もあるが。

と、どうでもいいようなことを考えていた時に、「これは座薬ですので」と言われて、座薬を座って飲んだ患者さんが、飲みにくいと訴えたという嘘のような本当の話があったことを思い出した。最近は腸内細菌と話を結び付ければ何でもありのような気がしてならない。サイエンスには流行があるのだが、この論文に意味があるのかどうか疑問でならない。

しかし、薬剤の吸収の仕組みはわかっているようでわかっていない。私もこの不思議な世界に痛い目にあった。現在、オンコセラピー社が治験を行っているMELK阻害剤OTS167の話だ。シカゴ大学にいた時に、このOTS167 を報告したが、この薬剤を経口投与(口から飲ませる方法)した場合、静脈注射に匹敵する効果が得られた。マウスだけでなく、ラットでも経口で投与しても薬剤の消化管からの吸収効率は30%と高く、飲み薬としての抗がん剤開発が可能と期待を膨らませたのだ。

しかし、しかし、サルでは経口で飲ませると薬剤の数%しか腸管から吸収されず、悩みが深まった。人間はマウス・ラットに近いのか、サルに近いのか?常識的には、サルに近いに決まっている。でも、論文を調べると、薬剤の吸収に関しては、人間はサルよりもラットに似ているというものもあったが、やはり、一般的常識を考えるとこれを納得させるのは難しい。その当時、選択肢はあまりなく、静脈注射で臨床試験を始めざるを得なかったのだ。その後、人での吸収を調べたところ、人はサルではなく、ラットにより近いことが明らかとなり、MDアンダーソンがんセンターで乳がんに対する経口薬での臨床試験につながった。理屈では説明できない謎がたくさん存在している。

腸内細菌まで考えると、食生活などの影響もあり、薬剤の吸収・分解における多様性は計り知れない。しかし、Nature誌の論文は私には実学として意味があるのかどうかよくわからず、フラストレーションの残る内容だった。

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熱意と誠意のある医師を探す

今日の昭和大学での市民講演会が無事に終わった。元北海道がんセンターの西尾正道先生の講演は、相も変わらず、日本の現状をビシバシと叩く痛快な話だった。放射線診断と放射線治療が一つの診療科で行われている大学が多い現状を紹介されたが、確かにこれは危機的だ。放射線診断に使われているMRICTの密度は過度に高く、診断医の数は絶対的に足らない。技術は進むが、研究・教育・診療の3つを担うだけでも大変だ。放射線治療の専門医の教育が必要だ。 

その放射線治療も、X線、アルファ線、重粒子、陽子など様々な種類の放射線が使われるようになって複雑化しているし、できる限り正常組織を傷つけない照射法も開発されている。技術は進んでも、担い手がいなければ、ガソリンのないガソリン車のようで身動きが取れない。早期の子宮がんなど放射線治療が主流の欧米に比して、日本では依然として外科的切除が多いと嘆きの発言があった。でも、放射線治療医がいないのだ。そして、3番目の演者の前立腺がんロボット手術の名手、ときわ会常磐病院の新村浩明院長にも、「前立腺がんも放射線治療と外科的切除では治療成績が変わらず、外科的切除では尿失禁や勃起障害も多い」と矢が飛んだ時には、どうしようかと私が動揺してしまった。私がこの二人の演者にお願いしたのに、内紛勃発では、私の立場がなくなってしまう。ハラハラドキドキ、私の心臓に悪い。

それに対して、新村先生が、「いわき市には放射線治療で質の高い医療機関がない。受けようと思っても、郡山か福島に通わなければできない」とのコメントになるほどと首を振るしかなかった。西尾先生も、放射線治療の専門医が圧倒的に不足していると言っていたはずだ。放射線治療は4-8週間の通院が必要なので、毎日いわきから郡山に通うのも簡単ではない。西尾先生も納得しておられた。

世に多くいる物知り顔の評論家は、大半が都会の医療事情をもとに論評する。福島県で産婦人科医が手術時の判断ミスで逮捕されたことがあったが、まるで我こそ正義の味方ような論評をしていた。妊婦の方が亡くなられた事実は重いが、都会と田舎ではできることに違いがある。私は香川県の小豆島の病院に勤務した経験があるが、孤立した状況で瞬間的に判断せざるを得ない状況には厳しいものがあるのだ。

そして、西尾先生が「骨転移の痛みを取るために利用されていた、放射線を出すストロンチウムが日本では販売されなくなった」と発言された時には驚いた。麻薬系の鎮痛剤が安易に使われるようになったことがその理由だそうだ。麻薬は痛みを抑えるが、このストロンチウムは骨転移したがん細胞を叩いてくれるので、抗がん作用としてはこちらの方が高いはずなのに・・・・・。

さらに、「最近の医者は、プロトコールに従って治療しているだけで、患者さんの所見を見ない」という場面では、頷くしかない。「そうだ、そうだ」と心の中で拍手を送った。腹水が溜まっていても、腹部を触ろうともしない医者が昔の魚市場の近くにいるのだ。

さらに、さらに、締めくくりの一言には、溜飲が下がり、スタンディングオベーションをしたいような気持になった。 

「皆さん、誠意と熱意のある医師を探してください!」

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明日(6月22日)、昭和大学でがん講演会

明日、昭和大学上條記念館(東急旗の台駅すぐ)で「最先端のがん治療はここまできた」というタイトルの一般講演会に参加する。

座長は木内 祐二先生(昭和大学医学部)と深尾立先生(HAB研究機構)で、演者は、

私「がんゲノム治療:あなたに合わせた個別化医療を」

西尾正道先生(元北海道がんセンター院長)「放射線療法について」

新村浩明先生(常磐会病院)「最先端の前立腺がんの内視鏡・薬物療法」

である。  

西尾先生のお話は、下手な芸人よりもはるかに面白い。ここまで会場を沸かすことのできる医師を他には知らない。もちろん、難しい話ではなく、誰にでもわかりやすい話なので、一般の方が放射線治療について知るにはいい機会だと思う。この先生によって、放射線療法で舌癌で舌を切除せずに、機能を失わずに治癒した患者さんからの話は強く印象に残っている。

新村先生は前立腺がん内視鏡ロボット手術の名人で、以前ご一緒させていただいた時に、ロボットを使うと今までは操作の難しかった部位が、こんなにはっきり見えるのかと強い印象を持ったことを覚えている。

私の話は代わり映えしないが、時代遅れのがん遺伝子パネル検査よりも、今起こりつつある大きな流れを理解していただくことができると考えている。参加無料だし、少し余裕があるようなので、時間のある方は是非ご来場いただきたい。

https://www.hab.or.jp/26-habam/program.html

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