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ネオアンチゲン 対 細胞傷害性CD4細胞!?

シカゴは一気に春の陽気となり、今日は快晴で気温も20度近くまで上がるようだ。しばらく曇天が続いていたので、灰色だった湖面の色が、エメラルド色に輝き、気持ちも晴れやかになる。しかし、がんの免疫療法を巡る世界はますます難しくなってきた。

話は少しさかのぼるが、3月30日に発刊されたNature 誌に「Antigen presentation profiling reveals recognition of lymphoma immunoglobulin neoantigens」というタイトルの論文が報告されていた。B細胞リンパ腫というタイプのがんに固有の現象なのか、他のがんにも共通する結果なのかは不明だが、内容は極めて興味深いものであった。

(1)著者は17人の患者から得た、リンパ腫の全エキソン解析を行った。また、遺伝子異常を持つ遺伝子が、がんで働いているかどうかを調べる発現解析(トランスクリプトーム解析)に加え、B細胞受容体の遺伝暗号を解析した。さらに、HLA分子(A,B,C,DR)に結合している分子(抗原)を質量分析システムで解析した。われわれも含め、世界中の多くの研究者が遺伝子異常を含むネオアンチゲン(遺伝子異常を含んでいるので、絶対に正常細胞には存在しない、がん細胞特異的抗原=がん細胞の目印)に焦点を当てているが、このネオアンチゲンを網羅的に解析したものである。

エキソーム解析・発現解析の結果、アミノ酸を変化させる遺伝子異常は1症例で175ヶ所と多かったが、他の16例では平均22個と少なかった。また、遺伝子異常が見つかった総計571遺伝子のうち、リンパ腫細胞で働いていたのは254遺伝子であった。そして、この254遺伝子のうち、これらが作り出すタンパク質の一部がHLAに結合しているものは、117遺伝子あった。しかし、実際にHLA分子と結合していた、がん細胞固有のがん特異的分子であったのは、すべて免疫グロブリンというタンパクの一部であったというのだ。Bリンパ球には、T細胞のT細胞受容体と同じく、個々の細胞が特異的なB細胞受容体(これが免疫グロブリンを作る基となる)を持っており、これらが抗原として結合していた。免疫グロブリン遺伝子以外の遺伝子で生じたネオアンチゲン抗原が一つもなかった事実は、盛り上がっているネオアンチゲン研究に冷や水を浴びせるものだ(ただし、この解析システムの感度=その程度少ないものまで検出できるのかを考慮する必要がある)。

(2)しかし、興味深いのは、がん細胞でたくさん作られているがん関連分子の一部がHLAと結合していたことである。がん抑制遺伝子であるp53遺伝子の異常は6症例で見つかった。p53タンパクは遺伝子異常によってアミノ酸が置き換わると、タンパクが壊れにくくなり、異常p53タンパクががん細胞内に蓄積することが知られている。このp53タンパクの一部(遺伝子異常が起こった部分を含まない)がHLA(クラスI)と結合していていた。5種類のp53タンパク抗原が検出され、そのうち2種類は複数の患者で検出されていた。サイクリンD1とがん遺伝子も、5症例で遺伝子異常が見つかっていたが、この遺伝子異常を含まないペプチド抗原8種類がHLA(クラスI)が検出され、半数は複数の症例で検出されていた。これらは、われわれが研究してきたオンコアンチゲンが抗原として提示されていることと通じるものがある。全く、個別に作成しなければならないネオアンチゲンよりも、HLAが同じ患者であれば、同じものを共通に利用できるオンコアンチゲンは、多くの患者で共通にデータを取ることができるし、経費も格段に安くなる利点がある。さらに検証が必要であろう。 

(3)上にHLA(クラスI)と述べたが、この論文で注目を引くのが、HLAクラスIが活性化するCD8細胞ではなく、CD4型のリンパ球が患者由来のリンパ腫細胞を殺す可能性を示した点だ。少し前までは、細胞傷害性リンパ球(キラー細胞)はCD8細胞と断定的だったが、CD4細胞の中にも細胞傷害活性と持つものがある可能性が指摘されている。この論文ではHLAクラスIIに結合した免疫グロブリン由来のネオアンチゲンがCD4細胞(グランザイムBという細胞傷害物質を産生している)を活性化し、それらがリンパ腫細胞を殺す結果が示されている。

 

ネオアンチゲンとCD8細胞という組み合わせが本当に絶対的なのかどうかを再考する必要があるかもしれない。オンコアンチゲンに再び注目が集まるかもしれない。われわれとしてはそうあってほしいが。このリンパ腫の結果が、他のがんに共通するものなのか、何が細胞傷害性リンパ球で、どんな抗原が望ましい抗原なのか、がん免疫は悩ましい。でも、科学的には興味深いし、これを知ることががんの治癒につながると信じてやまない。

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