二重特異性抗体を患者体内で作り出すがん治療法

半年ほど前に、二重特異性抗体の白血病治療への応用を紹介した。今回は、二重特異性抗体そのものを注射するのではなく、二重特異性抗体を作り出すmRNAを静脈注射して、肝臓に取り込まれたmRNAが二重特異性抗体を作り出す形にしても治療効果があった話だ。7月号のNature Medicine誌に「Elimination of large tumors in mice by mRNA-encoded bispecific antibodies」(mRNA を注射して作り出した二重特異性的抗体がマウスの大きな腫瘍を消し去った)というタイトルの論文が掲載されていた。

 

抗体を医薬品として利用する場合の最大の課題は、必要な抗体を産生するための費用が高くつくことだ。免疫チェックポイント抗体医薬品の薬価があまりにも高額で社会問題化したことは記憶に新しいが、それ以外の抗体医薬品も高額であり、医療費を押し上げる大きな要因の一つとなっている。その理由は、抗体を産生する細胞を培養するための費用と創り出された抗体を精製するための費用である。また、二重特異性抗体の課題として、(1)長期間保存が難しいこと、(2)抗体が団子状態に結合して機能しなくなること、(3)不純物の混入を防ぐことが難しいことが論文中にあげられていた。また、血液内での半減期(半分の量に減ってしまうまでの時間)が2時間であるので、連続的にポンプで血管内に注入する必要があることが、患者さんの行動を制約している。

 

この観点で、今回の論文は臨床応用する場合の課題はあるものの、その結果の持つ意味は大きい。抗体のようなタンパク質を作り出して精製することに比して、DNAを大腸菌などで人工的に創り出し、精製することは簡単だ。今回の論文では、まず、DNAの中に二重特異性抗体を遺伝子操作で組み込み、DNAを取り出した後、mRNAを試験管内で合成し、それを精製して注射薬として利用した。DNAを作る際にも、効率よくタンパク質(二重特異性抗体)が合成できるように遺伝子操作し、さらに、mRNAを作る際にも、分解されにくいように特殊な分子加工をしたのだ。

 

二重特異性抗体とは、抗原認識部位を2ヶ所持っている抗体のことで、一方はT細胞に特異性的なCD3という分子を、もう一方はがん特異性的なクローディン6という分子(個人的には、この分子ががん細胞特異性的と言えるのかどうかは少し疑問だが)に結合することができる。抗体とこれらの二つの分子が結合すると、Tリンパ球ががん細胞に隣接する状況を生み出すため、がん細胞の周辺にTリンパ球が高密度に存在することになり、これらのリンパ球、あるいは、リンパ球から分泌される分子が、がんを攻撃できるような細胞を引き寄せることになり、免疫細胞総がかりで、がんを叩く可能性が生まれる。

 

マウスを利用したモデルでも、一般のマウスモデルよりも大きな腫瘍が消え去るデータを示していた。通常に作られるmRNAではこのような効果は認められず、特殊に加工されたmRNAを利用することが重要だと述べられていた。利用されていたマウスは、人の免疫細胞を移植することのできるもので、人のリンパ球が人のがん細胞を攻撃できるようにデザインされていた。いずれにせよ、二重特異性抗体医薬品として治療に利用するよりも、この論文のような週1回の静脈注射であれば、患者さんの負担は軽減できるし、より安価な治療法となるであろう(論文では費用について触れられていないが、使われている量を考えると、より安価であると推測する。自信はないが?)。

 

ただし、前述したように、本当にクローディン6ががん細胞特異性的タンパクかどうかは、私が調べた限りでは疑問だ。動物モデルの場合、人の抗体が、クローディン6に限らず、マウスの類似タンパクと反応しないため、マウスでは副作用が起こらない場合が多い。しかし、人では正常組織に存在していて、患者さんに投与した際に、思わぬ副作用に出くわす危険性がある。この点については常に留意が必要である。もちろん、分子標的治療薬であっても、同じことが起こりうる可能性はある。

 

いずれにせよ、がんを克服するためのさまざまな動きが加速されているように感ずる。米国では、上記のようなリスクを承知で、次の臨床試験へと進む可能性が高い。机上のリスクを憂慮しても、ここから先は患者さんで検証するしかないのだ。それができるかどうかが日米の大きな差だが、これは国民の文化的な価値観に依存するものだ。国会の議論を聞いていて、いつまでもこんなことで時間と国会議員の歳費を無駄にしていいのかと思う。日本には政局はあっても、国の将来に向けた政治はない。そんな気がしてならない。

PS: 昨日、NCIの小児版のMATCH試験(がんの種類に関わらず、遺伝子異常を元に、分子標的治療薬を投与する試験)が始まるとのアナウンスがあった。日本の状況にもどかしさが募るばかりだ。

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綺麗ごとと現実の狭間

ある芸能人が、奄美空港で半身不随の乗客が自分でタラップを登らされたことに対して、「『手で上がって行くのを見てらんないじゃん』と再度訴え、航空会社側が『分かりました。規則ではダメだけど、上げますから。内緒にしてくださいね』というルール違反をなぜできなかったのかを疑問視」と出ていた。じっと見守っていた職員に良心がないとまで言及していた。この件で、航空会社が一斉にメディアに叩かれていたが、会社の対応は褒められたものではない。しかし、現場の職員にとっては、現実は単純ではないと思う。

 

今では、ドクターヘリや救急車に医師が同乗することは、日常のこととなったが、私が救急医療医として勤務していた頃は(約40年前に大昔の話だが)、医師の救急車の同乗は行われていなかった。私は当時の上司に「同乗して、現場で治療を開始できれば、救命できる可能性が高まる場合もあるので、OKですよ」と言ったところ、「救急車が事故を起こして、君が外傷を負ったり、それによって後遺症を残した場合の補償制度がないので駄目だ」と言われたことを覚えている。使命感や正義感と現実にはギャップがあるのだ。

 

上記の奄美空港の場合、人(同行者や職員)が抱えて乗客を引き上げる時に、何らかの事故があった場合、あるいは、職員が腰などを痛めた場合に誰が保証してくれるのかも定かではないのに、安易に規則を冒してでも助けるべきだというのは綺麗ごとに過ぎないと思う。規則違反の行為をした場合、当然ながら会社は規則違反を盾に、個人の責任とするだろうから、職員は乗客にけがをさせても、自分が負傷しても、自分で責任を負わねばならない可能性が高い。

 

メディアを通して無責任な発言をする人は、規則に従った人がメディアの攻撃によってすでに心を痛めていることに思いが及ばないのだろうか?飛行機や電車などで、医師の呼び出しに稀だが遭遇する。医者だから、それに応じるのが当然だろうと、多くの人が思うだろう。1年ほど前に、日本に帰国途中、「乗客の一人が、血圧が上がって薬を服用したが、血圧が下がらず、頭が重いと訴えているが、何かアドバイスがありますか」とCAから尋ねられた。「様子を見ましょうか」と言ったが、「外国人の方で、日本語も英語も通じないので、とりあえずアドバイスを」というので、「意識レベルなど問題がないなら、機内温度が少し低いように感ずるので、とりあえず体を温めて様子を見てください」と返答した。しかし、機内での対応は、正直なところ、かなりのストレスなのだ。

 

1時間ほどして、CAが「体を温めたら、血圧も下がり、落ち着いています。ありがとうございました」と言われ、一安心して眠りに落ちた。しかし、もし、さらに悪化していたなら、どうなったことかわからない。機内で呼び出された医師が、誤診をしたと、後日訴えられたケースがある。診察もままならない機内で、医師としての使命から最善を尽くしても、このような事態に陥るリスクがあるのだ。場合によっては、緊急着陸の指示を出さなければならないが、もしそれが、太平洋上なら、責任も重大だ。医師であれば診察するのは当然だと、綺麗ごとを言うのは簡単だが、限られた条件下での現実は厳しいのだ。

 

正義を振りかざすのは簡単だ。しかし、テレビで「ルール違反をなぜできなかったのか」と非難するのは、あまりにも無責任だ。ルール違反を指摘されて処分されたり、前述のように乗客・職員のいずれかが負傷した場合、彼が責任を取るというのか?こんなに軽々しく他人を責める風潮はおかしなものだ。何か些細なことでも、鬼の首を取ったように皆で責め立てるのはどうかと思う。確か、その芸能人の奥様は線路に立ち入って写真を撮り、さんざん責め立てられたのではなかったのか?奥様の受けた批難を慮れば、周りで見るという選択しかできなかった職員に対して、もっと言葉を選んでもよかったのではなかろうか?

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早期前立腺がんに手術は必要か?

先週号のNew England Journal of Medicine誌に「Follow-up of Prostatectomy versus Observation for Early Prostate Cancer」というタイトルの論文が報告されていた。著者たちは、以前にも「早期前立腺がんは手術をしてもしなくても生存率に差はない」と報告していた。今回の論文も結論を一言でまとめると、「手術をしても、何もせずに観察をしていても、死亡率に有意な差がない」ことである。私はこの結論には納得いかないのだが、まず、データを紹介する。

 

199411月から20021月にかけて、731人の早期前立腺がん患者を根治的前立腺切除群と経過観察群に分類し、20148月まで経過をフォローした結果をまとめたものである。19.5か月(中央値12.7ヶ月)の観察期間内に、手術群では364名中223名(61.3%)が、観察群では367名中245名(66.8%)が死亡し、観察群の死亡率が5.5%高かったが、統計学的にはp値が0.06と有意水準に達していない。前立腺がんに関連する死亡率は、手術群で27名(7.4%)に対し、観察群では42名(11.4%)と観察群で約4%高いが、これもp値が0.06と統計学的には有意水準に達していない。がんの再発リスクを高、中、低と3分類して検討した結果、中等度リスク群では手術が死亡リスク低下に関連しているが、他の群では差がないと述べられていた。がんの進行は手術群の方が低かったと述べられる一方で、尿失禁、性的機能の低下、や日常生活への支障などは、手術群が高かったと記されていた。最終的に手術は死亡率低下と関連しないと結論付けていた。

 

確かに、「統計学的に」差がないのは事実だが、結論ありきで、データを解釈しているような気がした。もし、この試験がこの2倍の規模で行われ、死亡率などの割合が同じであれば、統計学的には有意な差があるとの結果になる。上述したが、p値は0.06で、一般的に利用されている0.05という水準を満たしてはいないが、グラフで見る限り、手術の方が、前立腺がん関連死が低い傾向を示している。どうみても、手術が予後の改善に役立っていないと結論付けるには無理がある。統計学的な数字を満たしていないことと、本当に意味がないと断定することは同じではない。多くの臨床医が、このp値という数字に振り回され、p=0.06であれば、反射神経的に、ABと関連しないと単純に結論付ける性癖がある。

 

たとえば、A群では10人中5名が死亡し、B群では10名中1名が死亡すると仮定すると、p値は0.07となるが、A群が20名中10名、B群が20名中2名の死亡だとp値は0.007となり、0.05を大きく下回り、B群の方が「統計学的に有意に」死亡率が低いと判断できることになる。同じ比であっても、対象患者数が多くなるほど、信頼度は高くなり、p値は小さくなる。したがって、深く考えず、単純にp値に振り回されていれば、真実が見えなくなるのである。

 

最近は、統計学に限らず、種々の解析ソフトが開発され、多くの研究者は解析そのものの意味・意義も理解せず、数字の奴隷となっている。ゲノム解析では、シークエンサーによって生み出され、インフォーマティクスの人に解析してもらってデータを鵜吞みにしている、箸にも棒にもかからない研究者が増えてきている。どのように遺伝子配列が決定されているのか、その原理さえ知らない研究者も知らない人も少なくない。

 

どこもかしこも目利き、本物の研究者が少なくなってきたものだ。

 

と思いつつ、時差ボケで早く眠りにつくのを避けるため、「コードブルー」というドラマを、目をこすりつつ眺めていた。しかし、40年前の自分がフラッシュバックのように蘇り、頭部外傷の子供の血腫を取り除く場面では思わず手を握りしめていた。血腫に穴をあけて血が吹き出す場面では、私が行った脳室内ドレナージ(脳室内に管を入れて、脳室内に溜まった血液を外に取り出す)の瞬間に管から血液が噴出した場面が蘇った。CT画像を見て、即座に脳室内の血腫を外に排出することが必要と判断し、誰の助けも借りずに一人で行った。ドラマと同じように子供で、何とか救いたい一心だった。卒業して1年経ったかどうかという頃で、部長からは「無謀すぎる」と叱られたが、医学的には妥当だし、一発でドレナージできていたので、その目が笑っていたのを覚えている。しかし、他にも外傷がひどく、残念ながら患者は救えなかった。ドラマとはいえ、子供の患者が意識を取り戻した時には、自然と目が潤んでいた。いい歳をして少し恥ずかしい。

 

救急医だった自分が懐かしいが、血にまみれていた青春時代には戻れない。

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「エビ」が動いておられました?

慌ただしい日本出張を終え、今、羽田空港にいる。プレシジョン医療、リキッドバイオプシー、ネオアンチゲン治療などに向けて、一歩前に進んだ。あとは、現場に携わる人たちの実行力が問われる。しかし、日本での免疫療法という言葉に対するネガティブな印象を改めて認識することが多かった。ひとたび、強い印象が心に残すと、それを覆すのは何十倍もの労力を要する。

 

日本では、数か月にわたるメディアの安倍政権に対する印象操作が成功しつつある。支持率は急速に低下し、とうとう危険水域に入りつつある。政府の対応がまずかったのは否定できないが、かつて民主党政権を生み出したマグマのようなものが再び巻き起こっているように感じた。中国公船が日本領海に侵入し、北朝鮮は相変わらず、ミサイル発射実験を続けている。こんな状況で、何か突発事件があれば、どのように対応するのだろうかと思う。東北大震災時の政府の対応がいかにひどいものであったのか、私は忘れはしない。

 

歪んだシステムを正したのか、これまでのシステムを歪めたのか、判断が分かれるところだが、メディアは、なぜか、「面従腹背」を座右の銘とする人物を持ち上げ、彼に正義があるように伝える。おかしな世の中だ。「がんの標準療法を根底から考え直すべき」などと言っている私は、システムを歪めようとしている人物に分類されそうだ。しかし、私は、現在のがん治療体系は5年程度で大きく変化すると確信している。もちろん、その体系を変革させるグループの一員として参画したい。一人の力には限界はあるだろうか、1年以内には大きな渦を生じさせたいと考えている。あまり肩に力が入ると肩こりがひどくなりそうだが、ここまでくれば、引き下がれない。

 

もう、間もなく搭乗するが、最後に、少しリラックスできる話を紹介したい。先週、あるレストランで夕食していた。オマールエビをオーダーしたところ、料理を運んできたウエーターが「こちらは朝まで元気に動いておられましたエビでございます」と紹介した。「エビ」が「動いておられました」???エビに敬語を使うので、思わず吹き出しそうになった。関西では、家の主に敬語を使う習慣は残っているが、「エビ」様には敬語は使わない。口に食べ物が入っていたら、ディナーは台無しになっていただろう。ファミリーレストランやコンビニでも時々意外な丁寧語、敬語に遭遇するが、変な世の中になり、言葉も変になってきた。

 

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CAR-T細胞療法承認に向けて

 

米国医薬品局(FDA)の Oncologic Drugs Advisory Committee CATR-T細胞療法に 「the treatment could be approved by the FDA by the end of September, forging a new path in the immunotherapy frontier.」と推薦した。もうひとつの新しい免疫療法の世界が広がる。

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出会いと別れの繰り返し

日本は相変わらず平和だ。どう考えてもくだらない芸能人の離婚騒動が世間を賑わせている。米国も大統領選挙へのロシアの関与を巡って、親トランプメディアと反トランプメディアの戦いが繰り広げられていており、興味深い。内容は低次元だが、国益が関わっているので、日本のように何ら生産性もない低俗な騒動とは質が違う。

 

今日の研究室のミーティングで、私の研究室に5年間いたギリシア人医師がお別れの挨拶をした。私がシカゴに移った2012年の7月から一緒に研究をしていたので、挨拶を聞きながらかなり、感傷的な気持ちになった。「研究することを強いられるのではなく、自分のやりたいことをさせてもらって、楽しむことができた。辛い時もあったが、支えてもらって感謝している」と言ってもらったのはうれしいが、やはり、別れは寂しいものだ。しかし、NCI(米国国立がん研究所)で独立したポジションを得たのだから、それはそれでよかったと思う。

 

私は1989年にがん研究所の部長として自分の研究室を主宰してから、350人以上の研究者や医師と、出会いと別れを繰り返してきた。大半が2-3年で去っていった(中には1週間程度で夜逃げしたような人がいるが、これは何の目的意識もなく、派遣されてきた人だ。30歳前後になっても、この程度の人間が10人はいた)。ほとんど印象に残っていない人や強烈な印象を残した人もいる。一般的には、強い印象を残した人が去っていく時の方が寂しさが強い。もちろん、10年前後一緒に研究をした人もおり、この人たちが去っていく瞬間は、言葉では表現できない気持ちが沸き起こってきた。今日も、同じような気持ちだった。

 

最後に「Yusukeの気持ちを受け継いだ医師研究者として頑張っていきたい」と締めくくってくれたが、知識を受け継いでくれることも重要だが、「何のために、誰のために研究をするのか」という精神を受け継いでくれることが大切だと思っているので、彼女の5年間は無駄でなかったと信じたい。これで独立した研究室を持った人は50人近くになった。

 

そして、オンコセラピー・サイエンス社が、ようやく、遺伝子解析事業にも乗り出すことを昨日発表した。がんプレシジョン医療は、がんの医療体系を根底から変革すると謳ってきた私のチャレンジを具現化してくれるきっかけになるものと期待している。がん医療の抱える問題はたくさんある。新薬開発で、欧米から大きく取り残されていることは何度も指摘してきた。誰が作っても同じではないかと言う人も少なくないが、患者さんの立場ではその通りだろう。しかし、医薬品のアクセスが遅れるドラッグラグはなかなか解消されない。そして、医療経済学的な観点では大問題なのだ。私は、医療保険制度が破たんする危険をはらんでいる中で、医薬品の輸入超過が2兆円を超えることは大問題だと思っているが、患者さんの負担には大きな影響がないので、多くの人にとっては他人事になってしまっている。

 

そして、分子標的治療薬もなく、免疫チェックポイント抗体も効かない患者さんにとっては、前回のブログで紹介したネオアンチゲン療法を含む免疫療法が鍵となってくる。これにはゲノム解析が不可欠だ。高齢がん患者の治療、肝腎機能の低下した患者さんなど、国を挙げて取り組むべき課題だ。

 

年頭に2017年は挑戦の年だと宣言した。第1弾がリキッドバイオプシーなどのゲノム・遺伝子解析だ。これで挑戦は止まらない。

 

と勢いよく行きたいところだが、オヘア空港が大混乱で、飛行機が1時間程度遅れるよとメールが来た。空港についてから連絡が届いても何の役にも立たない。そして、こんな時は、たいていもっと遅れる。午前中に突然、空が真っ暗となり、1時間くらい激しい雷雨があったので、予想はしていたが、ボードで見ると約3分の1のフライトがキャンセルとなり、大半が遅延している。空港ラウンジも大混雑で騒がしく、落ち着かない。なんとなく、出鼻を挫かれたようで残念だ。

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6回目の米国独立記念日

先ほどまで、ドンドンと花火を打ち上げる音が響いていた。シカゴに移り住んでから6回目、現在のアパートに引っ越してから5回目の独立記念日である。我が家からは180度、外を見渡せるが、地平線に沿って少なく見積もっても200-300か所で花火が打ち上げられていた。3年前は眼前にある科学博物館の後ろで打ちあがっていたが、近くで大規模な花火が見られなくなったのが残念だ。しかし、数も規模も数年前よりは確実に増えており、米国の景気の回復を実感させられる。レストランの料金も20-30%上昇しているが、円換算にすると倍ぐらいに高くなったような感じがして、これは痛い。

 

花火を景気よく打ち上げるのはいいが、北朝鮮がとうとうICBMの発射に成功したようだ。もちろん、日本はテポドンで、すでに射程内に入っていたので、ICBMが作られてもそれほど差はない。本来すでに危機管理が必要なのだ。しかし、米国にとっては、今までのように鼻であしらうことができなくなったことを意味しており、この成功は米国の対北朝鮮政策に大きな変化をきたす可能性がある。米国が北朝鮮を攻撃すれば、韓国や日本に甚大な被害が生ずる危険が大なので、専門家は否定的だが、トランプ政権だけに何が起こるのか予測不能なのが恐ろしい。もしもの時に、かつての菅政権や鳩山政権のような内閣であれば日本はどうなるのかと考えると、背筋が寒くなる。「Trust me」と言っている間に、日本が火の海になるかもしれない。

 

森友問題や加計問題も重要だが、対北朝鮮対策や医療制度の問題などと比べれば小さな問題だ。昨日、エチオピア人研究生と話をしていたが、米国で生活する最大の不安は、病気になった時にどうするかという問題だ。日本では患者負担率が増えたといっても、公平なアクセスが担保されており、また、高額医療制度があるため、最大の負担額は月約10万円である。米国では、正に、お金で命を買う状況であり、個人破産の最大の原因が医療費の負担であることは以前に紹介した。

 

日本では医療保険制度が、空気のように存在していると安心しているような気がする。しかし、これまで維持してきた医療保険制度は、もはや限界に来ている。それにもかかわらず、国会でまともに議論されているのかどうかさえ伝わってこない状況だ。見かけのパーフォーマンスやスキャンダルを政局につなげてはブーメランのように跳ね返ってくる漫画のような政治ではなく、憲法、医療、外交など、国の抱えている重大案件を真剣に議論して欲しいものだ。

 

米国の調査では、トランプ大統領よりCNNを信頼している人の割合が多いとのことだが、私は朝日新聞より、安倍政権を信じたい。

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